紫杉类抗肿瘤药物药学服务中国专家共识Δ

国家癌症中心，中国药师协会肿瘤专科药师分会

紫杉类抗肿瘤药物因其显著的生物学活性、独特的作用机制，广泛应用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌和头颈癌等多种实体瘤的治疗，在肿瘤药物治疗中发挥着不可替代的作用。紫杉醇(paclitaxel)于1963年被发现，1971年确定其化学结构，其后为了克服紫杉醇产量低、成药困难等问题对紫杉醇的合成方法和制剂工艺不断地更替迭代和优化改进。紫杉类药物在结构和制剂上的差异使得不同药品具备不同的药动学、药效学和毒理学上的特征，导致药品配置、临床使用、药学监护等工作环节的诸多差异。随着剂型的增加，紫杉类抗肿瘤药物的合理使用越来越受到临床的重视。目前，国内外尚无针对紫杉类抗肿瘤药物的药学服务指导性文件，缺乏基于多环节、多学科循证支持的紫杉类抗肿瘤药物药学服务路径或规范，因此，国家肿瘤质控中心药事质控专家组和中国药师协会联合全国的医药护专家共同制订紫杉类抗肿瘤药物药学服务专家共识，促进紫杉类抗肿瘤药物的合理使用，为药师开展该类药物的药学服务提供借鉴和参考。

为我国紫杉类抗肿瘤药物的药学服务提供决策和执行依据，指导肿瘤临床诊疗领域相关药学工作者的临床实践。

本共识所纳入的紫杉类抗肿瘤药品包括：紫杉醇注射液(paclitaxel injection)、注射用紫杉醇脂质体(paclitaxel liposome for injection)、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)[paclitaxel for injection(albumin bound)]、注射用紫杉醇聚合物胶束(paclitaxel polymeric micelles for injection)、多西他赛注射液(docetaxel injection)。

本共识适用于所有医疗机构及药店从事紫杉类抗肿瘤药物相关工作的药师。

5.1 共识制定的方法

本共识的撰写和制定流程参考2015年发布的《世界卫生组织指南制定手册》。专家共识推荐意见的形成采用德尔菲法，即按照专家遴选标准确定咨询专家后，通过结构化的方式搜集专家意见，经统计计算肯德尔和谐系数及显著性，形成一致性及可靠性较高的结论，从而确定专家共识推荐意见。

5.2 共识注册

本共识已在国际实践指南注册平台(International Practice Guidelines Registry Platform)(http://guidelines-registry.cn/)注册(注册号IPGRP2022CN151)。

5.3 共识工作组

本共识工作组由共识指导专家、编写专家、外审专家、执笔人和秘书组构成。共识工作组涵盖药学、医学、护理学、方法学等不同领域的专家。

6.1 药学服务

是指药师所提供的以提高病人生活质量为目的，以合理用药为中心的相关服务。是在整个医疗卫生保健过程中，在药物治疗之前和过程中以及愈后恢复等任何时期，围绕提高生活质量这一既定目标，直接为公众提供的负责任的、与药物相关的服务。

6.2 危害药品

是指能产生职业暴露危险或者危害的药品，即具有遗传毒性、致癌性、致畸性或对生育有损害作用以及在低剂量下可产生严重的器官或其他方面毒性的药品。

6.3 无菌操作

是指在静脉用药配置操作中，防止微生物进入输液成品和保持无菌物品、无菌区域不被污染的操作技术。

6.4 职业防护

在职业工作中，为了防止职业暴露而采取的防护措施。

6.5 药-时曲线

即血药浓度-时间曲线，以血药浓度为纵坐标，以时间为横坐标绘制的曲线，反映血药浓度随时间变化的动态过程。药-时曲线下面积(AUC)是坐标轴与药-时曲线围成的面积，反映药物进入体循环的量。

6.6 化疗前预处理

患者在化疗前，给予预防过敏反应、恶心呕吐、肾功能损伤、水钠潴留等不良反应的医疗操作。

7.1 化学结构

紫杉类的抗肿瘤药物分为紫杉醇和多西他赛(又称多西紫杉醇)两类。紫杉醇(分子式：C47H51NO14；
相对分子质量：8.539 0×102)是二萜生物碱类化合物，化学名称为5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2R，3 S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，其结构式见图1。

图1 紫杉醇的化学结构式

多西他赛(分子式：C43H53NO14；
相对分子质量：8.078 8×102)为紫杉醇衍生物，系紫杉醇母核C10上的乙酰氧基被羟基取代，以及C13侧链N上的苯甲酰基被叔丁氧羰基取代化合而成。化学名称为[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR′，βS′)，11α，12，2aα，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羰基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯，其结构式见图2。

图2 多西他赛的化学结构式

7.2 药理作用

(1)紫杉醇注射液、注射用紫杉醇脂质体、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)及注射用紫杉醇聚合物胶束的有效活性成分均为紫杉醇，其抗肿瘤作用机制为通过促进微管蛋白二聚体的聚集，并抑制微管解聚以稳定微管系统，从而抑制分裂间期和有丝分裂期对细胞功能至关重要的微管网的正常动态重组。同时，在整个细胞周期和细胞有丝分裂产生多发性星状体时，紫杉醇可导致微管束的排列异常，影响肿瘤细胞的分裂。(2)多西他赛注射液通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，从而使游离小管的数量显著减少，其与微管的结合不改变原丝的数目。

7.3 紫杉类药物不同制剂的基本信息及药学特性

紫杉类药物不同制剂的基本信息及药学特性见表1。

表1 紫杉类药物不同制剂的基本信息及药学特性

紫杉醇注射液应在25 ℃以下避光保存和运输；
注射用紫杉醇(白蛋白结合型)应在20～30 ℃避光保存和运输；
注射用紫杉醇脂质体、注射用紫杉醇聚合物胶束应在2～8 ℃避光保存和运输；
多西他赛注射液需避光保存和运输，不同厂家保存和运输的温度不同。

9.1 处方审核

9.1.1 适应证及用法用量：国家药品监督管理局(NMPA)批准的紫杉类抗肿瘤药物适应证及其用法用量详见表2。

表2 紫杉类抗肿瘤药物的适应证及用法用量

9.1.2 超说明书用药：紫杉类抗肿瘤药物因其疗效确切，已被国内外多个肿瘤诊疗指南所推荐，涉及肺癌、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌等多个癌种。由于药品说明书更新滞后等原因，指南推荐用药之中不乏超说明书用药。在临床应用过程中，应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品说明书和相关诊疗指南等合理使用。在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，须取得患者知情同意后，方可采用超说明书但具有循证医学证据的药品用法实施治疗[1]，详见表3。

表3 紫杉类抗肿瘤药物超说明书用药(截至2022年10月)

续表3

续表3

续表3

9.1.3 特殊人群用药：依据紫杉类抗肿瘤药物的药品说明书及相关研究，各类特殊人群的具体使用情况详见表4。

表4 特殊人群紫杉类抗肿瘤药物的用药建议

9.1.4 禁忌证：紫杉类抗肿瘤药物禁忌证如表5所示。

表5 紫杉类抗肿瘤药物的禁忌证

9.1.5 预处理：依据药品说明书、相关指南及临床实际情况，紫杉类抗肿瘤药物治疗前预处理的建议详见表6。

表6 紫杉类抗肿瘤药物预处理a

9.1.6 药物相互作用：(1)紫杉类抗肿瘤药物与西药的相互作用。紫杉类抗肿瘤药物经肝脏细胞色素P450(CYP450)2C8和3A4酶代谢，能够诱导、抑制这些代谢酶以及经由这些代谢酶代谢的药物均可能对紫杉类药物产生一定影响。根据药品说明书及相关文献，紫杉类抗肿瘤药物涉及的药物相互作用详见表7。与此类药物联合使用时，应该加强临床监测并关注潜在的不良反应，必要时及时调整药物剂量[5]，采取相应临床干预措施。

表7 紫杉类抗肿瘤药物与西药的相互作用*

(2)紫杉类抗肿瘤药物与中药的相互作用。在联用中药时，需要注意紫杉类抗肿瘤药物和中药的相互作用，避免因紫杉类药物药代动力学改变导致的疗效差异[9]，其中应特别关注因联用中药导致的紫杉类抗肿瘤药物毒性反应增加。

有证据表明，临床在使用紫杉醇135～175 mg/m2静脉化疗期间(3周1次)给予复方苦参注射液20 mL 静脉滴注(每日1次)，部分患者出现骨髓抑制加重、Ⅱ度甚至Ⅲ度神经毒性发生率增加。其机制可能与中药影响了参与紫杉醇代谢的肝药酶(如CYP2C8、CYP3A4等)有关，体外研究证实复方苦参注射液可通过影响CYP2C8对紫杉醇的代谢产生影响[10]。抗肿瘤中药注射液(康莱特注射液、艾迪注射液、鸦胆子油乳注射液、华蟾素胶囊、注射用香菇多糖、康艾注射液、消癌平注射液)可影响CYP3A4，亦需警惕其与紫杉类抗肿瘤药物之间潜在的药物相互作用[11]。

(3)预处理方案中所含药物与其他药物的相互作用。为防止严重过敏反应发生，在给予紫杉类抗肿瘤药物前，通常需要进行预处理。常用的预防性用药包括地塞米松、苯海拉明(或其同类药)和西咪替丁(或雷尼替丁)。在临床用药中，也需要关注此类药物的药物相互作用情况，见表8。

表8 预处理方案中所含药物与其他药物的相互作用*

(4)用药顺序详见表9。

表9 紫杉类抗肿瘤药物联合其他常用抗肿瘤药物的给药顺序

9.2 药品的配置

紫杉类抗肿瘤药物应在静脉用药调配中心集中配置，整个配置过程遵循《静脉用药调配中心建设与管理指南》和《医疗机构静脉用细胞毒性药物调配操作质量管理工作规范》。具体药品配置操作和相关要求如下：

9.2.1 人工配置：紫杉醇注射液、注射用紫杉醇脂质体、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、注射用紫杉醇聚合物胶束及多西他赛注射液的配置方法详见表10(多西他赛注射液因厂家和制剂不同，配置方法略有不同)。

表10 紫杉类抗肿瘤药物的配置要求

多西他赛注射液(含专用溶剂)：将多西他赛注射液从冰箱取出，西林瓶室温直立[13-14]放置于生物安全柜内5 min，75%乙醇消毒瓶口后选用合适配置注射器(以20 mL注射器为宜，详见临床问题5)[13-15]将1.5 mL专用溶剂沿瓶壁缓慢注入多西他赛西林瓶中(将多西他赛药瓶倾斜60°，右手持注射器，针头斜面紧贴药瓶内壁约瓶体1/2处，缓慢将溶剂沿瓶壁注入[16])，轻轻振摇混合均匀[建议手持西林瓶按顺时针方向慢慢转动30 s，避免剧烈摇动，西林瓶在生物安全柜里静置不少于20 min(详见临床问题5)]，观察药液完全溶解后，左手持已消毒的多西他赛注射液西林瓶，使西林瓶与操作台呈45°角，采用针梗与胶塞平面呈垂直状进针左向法(针头斜面向左)刺入西林瓶内，用注射器尽量抽吸干净，将药液注入0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖注射液250 mL中，轻轻摇动混合均匀[13]。

多西他赛注射液(不含专用溶剂)：从冰箱中取出，需在室温下放置5 min，取所需体积的药物直接注入250 mL 0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中(原研药最终浓度不超过0.74 mg/mL)，轻摇混合均匀。

9.2.2 智能静脉用药调配机器人(简称机器人)配置：机器人具有全流程质量控制系统，其配置过程在无菌全密闭负压舱内完成，可实现闭环检测控制配置流程，确保成品无菌和剂量精准，同时，可降低人工操作难以避免的职业损害与药物交叉污染。

紫杉类抗肿瘤药物配置条件和方法不同，为保证药品完全溶解和准确配置，使用机器人配置时应对配置条件和方法进行测试，不同厂家的智能静脉用药调配机器人的配置存在差异。

9.3 药品的输注

紫杉类药物由于剂型和生产工艺的不同，其输注要求各不相同，其详细输注要求见表11。紫杉醇类药物为非DNA结合类发疱性药物，外渗能引起皮肤或黏膜起泡、溃疡或坏死。参照《化疗药物外渗预防及处理标准》，在输注前应充分评估患者血管情况、选择适宜输注方式，防止药品外渗。如发生外渗，请根据上述标准中的流程进行即时处置。对于紫杉醇类药物(不包含白蛋白结合剂型)的外渗，宜采用的解毒剂/拮抗剂为150 U/mL透明质酸酶。根据评估的外渗药量，以外渗1 mL药液使用1 mL透明质酸酶进行处置，平均分5次在外渗部位顺时针方向皮下注射，后续宜采用干热敷、抬高患肢、50%硫酸镁湿敷等必要措施[19]。

表11 紫杉类抗肿瘤药物的输注要求

9.4 药品不良反应的药学监护

紫杉类抗肿瘤药物因其有效成分相似，不良反应大致相同，主要表现为过敏反应、血液毒性、神经毒性、肌肉关节痛、心血管毒性、肝肾毒性和消化道反应等，需要对其进行监测，具体的监测如表12。

表12 紫杉类抗肿瘤药物不良反应相关的监测指标

9.4.1 血液学不良反应：紫杉类抗肿瘤药物在作用于肿瘤细胞的同时，对人体正常的造血细胞亦有不同程度的损伤。其中血液学毒性是紫杉类药物主要的剂量限制性毒性，包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少，其发生风险与药物种类、剂量和输注时间相关。不同紫杉类药物的药代动力学特性不同，临床中表现出的安全风险特点也不同。有研究显示，在骨髓抑制程度方面，输注时间的影响大于剂量的影响，紫杉醇持续输注24 h与3 h相比，中性粒细胞减少更严重[29]。此外，多西他赛的血液毒性发生风险和严重程度相对较高[30]，白蛋白结合型紫杉醇与普通紫杉醇的血液毒性发生情况相似[31]，等剂量下的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)相较于普通紫杉醇，4级中性粒细胞减少症的不良反应发生率较低[32]。另外，就治疗方案而言，注射用紫杉醇(白蛋白结合型)单周方案与3周方案比较，血液学毒性的发生可能与其具体使用剂量有关[33]，且与有血液毒性不良反应药物联用时，相关风险增加。

(1)中性粒细胞减少。中性粒细胞减少症指外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)<2.0×109/L，中性粒细胞减少性发热(FN)是最主要的临床并发症，可能导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，从而降低临床疗效；
也可出现严重感染等并发症，甚至死亡。

中性粒细胞减少症是紫杉类药物最主要的血液学毒性，具有剂量依赖性，存在胆红素升高或氨基转移酶异常伴ALP升高的患者发生4级血液学不良反应的风险更高。

对于该不良反应，应根据相应指南/共识进行适当处置，如NCCN临床实践指南：癌症相关感染的预防和治疗、NCCN临床实践指南：造血生长因子。

(2)贫血。贫血表现为外周血中单位容积内红细胞数减少、血红蛋白浓度降低或红细胞比容(HCT)降低至正常水平以下。常见主诉有晕厥、活动后呼吸困难、头痛、眩晕、胸痛、工作和日常活动乏力，明显的皮肤、黏膜苍白，以及女性患者月经异常，还可能有黄疸的症状表现。肿瘤相关性贫血(CRA)是指肿瘤患者在疾病进展和治疗过程中发生的贫血，其发生率及严重程度与患者的年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及化疗期间是否发生感染等因素有关[34]。紫杉类药物可通过阻断红系前体细胞的合成直接影响骨髓造血[35-36]。CRA的发生率和严重程度可能会随着化疗周期增多而升高和加重。

来自国内97家医院的7 324例肿瘤患者的数据显示，肿瘤患者贫血发生率为 49.24%，不同肿瘤类型中，泌尿系统肿瘤贫血发生率最高(62.89%)，其次是妇科肿瘤(60.32%)和胃肠道肿瘤(51.13%)[37]。紫杉类药物治疗期间CRA事件较为常见，但多数为1/2级[30,32,38-40]。

对于该不良反应，应根据相应指南/共识进行适当处置，如NCCN临床实践指南：癌症和化疗诱导的贫血。另外铁剂补充应参考相关指南/共识推荐。

(3)血小板减少。肿瘤化疗相关性血小板减少症(CIT)是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数低于100×109/L。CIT可增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用，严重时可导致死亡。紫杉类药物单药引起的血小板减少较为常见，但3/4级较为少见[30,38-39]。

对于该不良反应，应根据相应指南/共识进行适当处置，如CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症(CTIT)诊疗指南。

9.4.2 非血液学不良反应：(1)周围神经病变。神经毒性是紫杉类药物的常见不良反应之一，发生率高达70%～80%，目前尚未完全清楚其发病机制，可能的机制包括微管结构紊乱、神经元和非神经元的线粒体受损、轴索变性及内环境的钙失衡，此外神经兴奋性改变及神经炎症等病理变化均参与化疗所致周围神经病变(CIPN)的发生[41]。紫杉类药物所致神经毒性的临床表现为手和/或脚的感觉异常、麻木或神经性疼痛[35]。其周围神经病变呈累积及剂量依赖性特点，通常随着剂量的增加和治疗时间的延长而加重。紫杉类药物种类不同，CIPN发生率及程度有所不同，这可能与药物使用剂量、输注时间及辅料等因素密切相关[42-43]。其中，紫杉醇注射液的助溶剂为聚氧乙烯蓖麻油，动物实验证明聚氧乙烯蓖麻油可导致轴突肿胀、变性及脱髓鞘病变，可能导致周围神经病变持续时间延长[43-44]。与紫杉醇注射液相比，多西他赛所致CIPN临床发生率较低，症状较轻[45]。有Meta分析显示，紫杉醇脂质体治疗乳腺癌较紫杉醇注射液神经系统毒性发生率低(P<0.05)[46]。注射用紫杉醇(白蛋白结合型)因以人源白蛋白为载体，避免了溶剂所致神经病变的风险；
然而，由于其相较紫杉醇注射液给药量增加，输注时间缩短，导致其CIPN发生率略高于紫杉醇注射液，但其CIPN恢复中位时间远低于紫杉醇注射液。据报道，注射用紫杉醇(白蛋白结合型)外周神经病变由3级改善至2级的中位时间为24.75 d；
多西他赛注射液中位时间为37 d；
紫杉醇注射液中位时间为64 d[47]。

该不良反应处理详见临床问题6，同时参考药品说明书或相应的指南/共识(如《紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识》和《ASCO成人癌症幸存者化疗引起的周围神经病变预防及管理指南》)进行适当处置。

(2)过敏反应。①过敏反应发生机制及临床表现。接受紫杉醇注射液治疗的患者易出现Ⅰ型超敏反应，发生率高达30%～41%，其中严重超敏反应的发生率为2%～5%[48]，多在用药后2～3 min，几乎全部发生在输注的最初10 min，大多数发生在第1次或第2次输注后[49]。一般表现为皮疹、皮肤潮红、荨麻疹等，严重时可表现为胸闷、呼吸困难、低血压、心动过速等，此外，也可能有血管肿痛、胸部和四肢疼痛等其他症状[50]。多西他赛注射液过敏反应发生率低于紫杉醇注射液。紫杉醇注射液及多西他赛注射液中分别含有聚氧乙烯蓖麻油及聚山梨酯80，过敏反应与其激活补体产生过敏毒素进而激活嗜碱性粒细胞、肥大细胞有关，也与IgE介导的免疫机制有关[51]。紫杉醇脂质体、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)则因剂型改进故发生过敏反应相对较少。②过敏反应处理流程。首先需询问并评估患者过敏史，向患者说明紫杉类药物输注后可能出现的过敏反应及对策，配合医护人员进行预处理和药品输注。预处理不能完全消除过敏反应，药物输注期间仍需密切观察。若用药后出现过敏反应，需对其进行级别的评估和分层处理：若出现潮红、皮疹等轻微症状，可以不停止治疗，仅需对症处理；
若出现呼吸困难、低血压、血管神经性水肿和全身荨麻疹为特征的严重过敏性反应，需要立即停止输注，并积极地进行对症治疗。具体分级可参见CTCAE 5.0版，具体对症处理措施可参见国内外相关过敏反应管理指南和共识(如《2020世界过敏组织指南：严重过敏反应》《药物超敏反应综合诊治专家共识》《2021欧洲变应性反应与临床免疫学会(EAACI)指南：过敏反应》等)。

轻中度过敏反应患者情况稳定后，可尝试再次缓慢输注原药物，若再次发生过敏反应，建议使用同类别的其他药物或不同类别的药物替代；
重度过敏患者则不再建议使用原药物，生命体征平稳24 h后，可在严密监护下使用同类别的其他药物或不同类别的药物。其中，紫杉醇注射液或多西他赛注射液可考虑使用注射用紫杉醇(白蛋白结合型)替代。

(3)恶心、呕吐。紫杉类药物为低度致吐风险，呕吐发生率为10%～30%，但是联合用药时，致吐风险等级由组合中风险最高的药物决定，呕吐的预防和治疗应按止吐相关指南推荐进行(如《NCCN临床实践指南：止吐》《化疗所致恶心呕吐全程管理上海专家共识》和《肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识》等)。

一般紫杉类药物单药治疗建议使用单一止吐药物如地塞米松、5-羟色胺3受体拮抗剂(5-HT3RA)、甲氧氯普胺预防呕吐。若联合其他高度致吐风险药物，一般推荐5-HT3RA+神经激肽-1受体拮抗剂(NK-1 RA)+地塞米松标准三联方案，若患者仍出现呕吐，可在此方案基础上增加奥氮平；
若联合其他中度致吐风险药物，推荐使用5-HT3RA+地塞米松标准二联方案，对于伴有其他高危因素或既往使用该方案预防后仍恶心呕吐的患者，推荐使用“5-HT3RA+NK-1 RA+地塞米松”或“5-HT3RA+奥氮平+地塞米松”的三联方案。

(4)肌肉、关节痛。紫杉烷急性疼痛综合征(TAPS)临床较为常见，其特征是在紫杉类药物化疗后1～3 d发生并持续5～7 d的关节痛和肌痛。TAPS与神经病理学相关，发生机制目前尚不清楚，可能最初是一种急性炎性疼痛，之后逐渐发展为慢性神经性疼痛，同时与痛觉感受器过敏也有一定关系[23-25]。TAPS发生率在2.8%～72%，不同制剂的TAPS发生率不同，多西他赛注射液的TAPS比紫杉醇注射液或注射用紫杉醇(白蛋白结合型)更为常见，且TAPS在乳腺癌患者中可能比非乳腺癌患者更常见[52]。

目前，许多药物可用于治疗TAPS，包括阿片类药物、对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药，但效果并不显著，相比治疗来说，可能预防更为合适[53]。一项纳入128例接受注射用紫杉醇(白蛋白结合型)三周方案治疗的乳腺癌患者的回顾性研究评估了影响TAPS发生的可能因素，结果显示TAPS发生可能与紫杉醇(白蛋白结合型)在高剂量条件下未使用地塞米松有关，提示接受高剂量紫杉醇(白蛋白结合型)治疗的患者，尤其是剂量≥ 410 mg时，可考虑连续给予地塞米松3 d[54]。同时一项研究在预防性应用地塞米松的情况下，评估TAPS的危险因素，结果显示年龄<55岁的患者使用培非格司亭会增加TAPS的发生风险[55]。

(5)肝肾功能异常。紫杉类药物大部分通过肝脏代谢和胆汁排泄进行清除，故可见肝功能指标如胆红素和氨基转移酶的升高，但肝损伤较少发生[28]。肝功能异常的患者，各紫杉类药物推荐剂量不同，应根据肝功能情况及时调整用药剂量(详见表4)。

紫杉类药物肾脏代谢占比较少，对于轻中度肾功能异常(肌酐清除率估算值≥30 mL/min至<90 mL/min)的患者，无需调整注射用紫杉醇(白蛋白结合型)和注射用紫杉醇聚合物胶束的初始剂量。

(6)其他。其他不良反应包括乏力、头痛、脱发等，一般无明确处置推荐。紫杉类药物静脉给药还可引起注射部位反应(包括静脉和局部炎症、药物渗出等)的发生。处理方法参考常规化疗药物外渗的处理原则。

9.4.3 紫杉类抗肿瘤药物不良反应的患者用药教育：在美国临床药学学院建议的临床药师需要具备的核心能力中，包括与患者沟通能力，这意味着临床药师需履行患者教育的职责，向患者传递药物及治疗相关信息，提高患者依从性[56]。就紫杉类药物而言，其不良反应危害较大，需要做相关不良反应的教育与患者管理，避免因不良反应而导致化疗延迟或剂量调整，进而影响治疗效果。不良反应的患者用药教育内容详见表13。

表13 紫杉类抗肿瘤药物不良反应的患者用药教育内容

10.1 处方审核相关临床问题

临床问题 1：预处理中所含地塞米松的用量是否需要减量

推荐意见：现有证据能够初步证实地塞米松减量处理具有一定的必要性和可行性，建议处方审核(点评)中预处理方案是否减量使用地塞米松不作为处方是否合理的判定依据。

证据概述：

地塞米松预处理可降低紫杉醇相关过敏反应的发生率，但指南和药品说明书中推荐的地塞米松剂量并不低，而长期使用皮质类固醇相关的不良反应已经得到充分证明，包括高血糖、失眠等[60]。

对于紫杉醇预处理中糖皮质激素是否需要减量或停用，《紫杉醇制剂超敏反应预处理指导意见》[48]中提出了糖皮质激素简化预处理方案建议，其中包括：地塞米松减量预处理方案和停药预处理方案。

此外，有研究显示，对于使用类固醇激素存在高风险的患者，减少地塞米松使用似乎是一种更安全的给药方式[61]。对于地塞米松减量预处理方案，一项纳入了3 181例患者的回顾性研究结果显示，地塞米松的给药剂量和给药途径与超敏反应无相关性，低剂量(10 mg)地塞米松的预处理方式可能优于指南中推荐的方案[62]。董伯升等[63]比较了356例接受两种小剂量地塞米松预处理方案的患者过敏反应及其他常见不良反应发生人数有无差异，结果发现，滴注紫杉醇前30 min静脉注射地塞米松10 mg方案的安全性优于口服+静脉组合方案，即晚10点、次晨6点各口服地塞米松7.5 mg、滴注紫杉醇前30 min静脉注射地塞米松5 mg的方案。约90%的紫杉醇超敏反应(HSR)发生在前两次输注开始后的10～15 min内。研究证实，通过在第3个周期给药时简化预处理方案，减少激素用量，包括地塞米松减量预处理和地塞米松停药预处理，具有一定可行性。多项研究结果显示，无论是紫杉醇单药或联合用药，化疗前地塞米松停药预处理方案，其HSR发生率均小于10%。De Castro Baccarin等[64]发现，接受紫杉醇化疗的乳腺癌患者第3～12周停用地塞米松是可行的，其HSR发生率与连续使用地塞米松的预处理方案的HSR发生率无显著差异。在一项前瞻性临床研究中，125例Ⅰ—Ⅲ期乳腺癌患者在紫杉醇治疗前接受了预处理简化方案，在输注前2～6 h口服地塞米松12 mg,如果前两个周期没有出现HSR，则在第3周期开始停止使用地塞米松预处理。结果发现，3/4级HSR的发生率为0.8%(90%CI=0.04%～3.7%)[65]。同样，在一项纳入81例患者的回顾性研究中，在两周期化疗后停止地塞米松预处理的患者中，仅6.25%发生了HSR[66]。一项纳入6项研究、共637例患者的Meta分析研究结果显示，3/4级HSR的发生率为0.44%，任意级别的HSR发生率为3.1%[67]。

此外，地塞米松低剂量处理方案同样适用于其他紫杉类药物。王佳琪等[68]发现，使用多西他赛前1天开始口服地塞米松8 mg，1日2次，连续3 d，与使用多西他赛前半小时静脉注射地塞米松5 mg预处理方案相比，HSR发生率无显著性差异，证实小剂量地塞米松预处理不会增加使用多西他赛化疗患者的过敏反应。滕青华等[69]发现，对于接受多西他赛化疗的乳腺癌患者，地塞米松每日给药2次，每次4.5 mg，患者耐受性较好，不但不会增加过敏反应和其他不良反应，还能够降低肌肉痛、兴奋或失眠的发生率。

临床问题 2：预处理中所含的苯海拉明是否可用异丙嗪代替

推荐意见：预处理方案中异丙嗪可以在一定程度上代替苯海拉明，临床用量为25～50 mg，但在含铂化疗方案中不宜使用异丙嗪代替苯海拉明。

证据概述：

苯海拉明是药品说明书中规定使用的化疗前预处理药物之一。然而，在临床实际应用过程中，异丙嗪常作为苯海拉明的替代药物之一。异丙嗪是吩噻嗪类衍生物，也是H1受体阻断剂，具有抗组胺、镇静、止吐和抗胆碱等药理作用。多项研究表明，使用异丙嗪代替苯海拉明进行预处理，未发生严重不良反应。研究显示，异丙嗪可作为苯海拉明的替代性药物，临床用量为25～50 mg[48]。一项前瞻性临床研究验证了口服异丙嗪和地塞米松在紫杉醇化疗前用药的有效性和安全性，接受每周或每3周化疗的患者均在紫杉醇给药前口服异丙嗪25 mg，每周化疗组仅1%患者发生HSR反应，每3周化疗组仅4%患者发生HSR反应[70]。Zhou等[71]在晚期NSCLC患者紫杉醇或多西他赛方案预处理用药中联合使用了地塞米松、异丙嗪和西咪替丁，78例患者中仅1例患者发生过敏反应，且无与治疗相关的死亡。

异丙嗪药品说明书提示，顺铂等耳毒性药物与异丙嗪联用时，其耳毒性症状可被掩盖。因此不建议紫杉醇与顺铂联合化疗时用异丙嗪做预处理。

临床问题 3：预处理方案中是否必须使用H2受体拮抗剂

推荐意见：预处理方案中西咪替丁、雷尼替丁等H2受体拮抗剂不作为必选药物，建议处方审核(点评)中对于预处理方案是否应用H2受体拮抗剂不作为处方是否合理的判定依据。

证据概述：

紫杉类药物辅料中的聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯-80等常引起HSR，严重者可危及生命。由地塞米松联合H1及H2受体拮抗剂组成的预处理方案可以显著减少HSR，然而，目前还不确定由地塞米松联合H1和H2受体拮抗剂组成的3种药物的预处理方案中哪些成分是防止这些过敏反应所必需的。从理论上讲，H2受体拮抗剂是3种预防过敏药物中作用最轻微的，且H2受体拮抗剂本身也有一定的致敏性[72]。因此，H2受体拮抗剂是否必须使用还存在争议。

有研究结果表明，雷尼替丁本身可引起氨基转移酶水平异常、恶心、呕吐、皮疹和HSR等不良反应[73-75]。Demirkan等[74]发现，雷尼替丁会引发约0.7%的输液过敏反应。尽管雷尼替丁本身所致HSR的发生率不高，但其潜在的危害可能十分严重[76]。而且有研究显示在多西他赛化疗前使用H2受体拮抗剂的乳腺癌患者出现手足综合征和面部红斑的风险增加[77]。Cox等[78]开展了一项前瞻性、干预性、非劣效性研究，比较了标准预处理方案和不使用雷尼替丁的预处理方案在紫杉醇治疗期间的≥3级HSR发生率，结果表明不使用雷尼替丁的预处理方案不劣于使用雷尼替丁的预处理方案。Gelderblom等[72]点评了Cox等[78]的研究，并进一步建议紫杉醇输液前预处理方案不需要使用H2受体拮抗剂。Foreman等[79]进一步在一项前瞻性、多中心、队列研究中比较了接受紫杉醇治疗的患者未使用H2受体拮抗剂与使用含氯苯那敏、地塞米松和H2受体拮抗剂两种化疗前预处理方案HSR的发生率，结果显示H2受体拮抗剂作为预处理方案的一部分在降低紫杉醇治疗患者的HSR发生率方面没有任何优势。

10.2 配置和输注相关临床问题

临床问题 4：溶解注射用紫杉醇脂质体时应加入多少毫升5%葡萄糖注射液进行振荡，在专用振荡器上应振摇多长时间

推荐意见：溶解注射用紫杉醇脂质体时应在原包装容器内加入15 mL 5%葡萄糖注射液。为保证紫杉醇脂质体完全分散，推荐振摇约15 min。

证据概述：药品说明书中要求加入10 mL 5%葡萄糖注射液，但实际操作中可能出现混悬液分散不完全的现象。有研究表明[17]：注射用紫杉醇脂质体在配制时应加入15 mL溶剂，并振荡15 min，可有效保证混悬液中药物的稳定性。药品说明书中要求振摇5 min即可。但有研究表明，振摇15 min时,混悬液中药物粒径、包封率效果最佳[17-18]。结合工作实际及专家意见，建议配置时在专用振荡器上振摇应在15 min左右。

临床问题 5：在多西他赛注射液(含专用溶剂)配置中，如何选择注射器规格，如何振摇混合均匀且无泡沫

推荐意见：为避免抽吸受阻，推荐使用20 mL注射器抽取。手持西林瓶按顺时针方向慢慢转动30 s后(避免剧烈摇动)，西林瓶在生物安全柜里静置不少于20 min。

证据概述：多项研究[13-14]中均建议采用20 mL注射器抽取，以免药物抽吸受阻。药品说明书要求手工反复倒置混合至少45 s，将混合后的药品室温放置5 min；
有研究结果表明，将注入专用溶剂的药瓶置于WZR-D9510型药用振荡器选择单向震摇模式，震摇30 s后取出[14]，可混合均匀；
另有研究结果表明，将西林瓶放置在药物振荡器中，单向震荡15 s取出[15]，也可混合均匀；
此外，还有研究结果表明，手持西林瓶按顺时针方向慢慢转动30 s(避免剧烈摇动)后，需要在无菌巾上倒置西林瓶放置5 min[80]才能混合均匀；
在实际工作中摸索发现，西林瓶缓慢转动30 s后静置不少于20 min，可以确保多西他赛完全混合均匀，无泡沫残留。建议手持西林瓶按顺时针方向慢慢转动30 s(避免剧烈摇动)之后，西林瓶在生物安全柜里静置不少于20 min。

10.3 不良反应处置相关临床问题

临床问题 6：紫杉类抗肿瘤药物周围神经毒性的处理方法

推荐意见：紫杉类抗肿瘤药物周围神经毒性的预防可使用冷冻疗法(冰手套或袜子等)或加压手套等方式；
治疗可采用度洛西汀等抗抑郁药。

证据概述：在预防方面，临床可通过冰或加压手套、药物来预防紫杉类药物相关周围神经病变的发生。丹麦一项纳入1 725例早期乳腺癌患者关于周围神经病变的研究表明，治疗期间使用冰手套和袜子可使周围神经病变发生率显著降低(P<0.000 1)[81]。一项前瞻性自身对照研究结果显示，使用紫杉醇治疗的乳腺癌患者佩戴冰手套和袜子对预防CIPN的客观和主观症状以及由此引起的功能障碍均有效[82]。一项Meta分析报道冷冻疗法可一定程度避免剂量限制性毒性，提高化疗的全剂量完成率及患者存活率[83]。另外一项Ⅱ期多中心研究评估了佩戴外科手套并对手给予压迫的方法预防注射用紫杉醇(白蛋白结合型)诱导周围神经病变的疗效，结果显示接受外科手套并加压(在实验侧手佩戴比正常手套小一号的两只手套，以产生加压效果)保护的实验侧手比不戴手套的对照侧手，神经毒性明显降低(感觉神经病变发生率分别为21.4%vs.76.1%；
运动神经病变发生率分别为26.2%vs. 57.1%)[84]。目前对于CIPN患者的药物预防方法尚未达成共识，神经营养因子和维生素B、氨磷汀、谷氨酰胺、谷胱甘肽等药物在CIPN的预防和改善中的作用存在争议[85]。

在治疗方面，度洛西汀是唯一被美国临床肿瘤学会(ASCO)指南适度推荐用于治疗疼痛性CIPN的药物[86]，推荐起始剂量口服30 mg/次，1～3次/d，最大日剂量60 mg。一项随机、Ⅲ期、双盲、安慰剂对照、交叉试验[81]共纳入231例紫杉类药物或奥沙利铂化疗后的患者，研究结果显示初始治疗结束时，先服用度洛西汀组患者的平均疼痛程度(平均疼痛评分改变为1.06分)减轻幅度较先服用安慰剂组患者(平均疼痛评分改变为0.34分)更大(P=0.003)。此外，若度洛西汀治疗无效，可考虑文拉法辛、普瑞巴林、加巴喷丁或三环类抗抑郁药等药物治疗，同时体育锻炼和功能训练、针灸及扰频疗法等对减轻CIPN症状也有一定的积极作用[87]。

所有参与共识撰写、制定及审阅的相关人员均未见与本共识直接相关的经济和非经济利益冲突，并且均按相关要求进行了利益冲突声明。

共识工作组专家

共识指导专家

赫 捷(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院)

张 玉(华中科技大学同济医学院附属协和医院)

徐兵河(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院)

童荣生(四川省医学科学院/四川省人民医院)

编写专家(按姓氏汉语拼音字母排序)

卞晓岚(上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科)、蔡 爽(中国医科大学附属第一医院药学部)、曹俊岭(北京中医药大学附属东直门医院洛阳中医院)、陈万一(重庆大学附属肿瘤医院药学部)、陈 伟(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科)、戴媛媛(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科)、董得时(大连医科大学附属第一医院药学部)、董 梅(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院药学部)、方 罗(中国科学院大学附属肿瘤医院药剂科)、封卫毅(西安交通大学第一附属医院药学部)、郝志英(山西省肿瘤医院药学部)、何瑞仙(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院护理部)、黄红兵(中山大学肿瘤防治中心药学部)、贾乐川(宁夏医科大学总医院药剂科)、孔树佳(云南省肿瘤医院药学部)、李国辉(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科)、李 静(青岛大学附属医院药学部)、李 玫(吉林省肿瘤医院药剂科)、李晓宇(复旦大学附属中山医院药剂科)、梁宁生(广西医科大学附属肿瘤医院药学部)、刘 东(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部)、刘继勇(复旦大学附属肿瘤医院药剂科)、刘丽娟(江西省肿瘤医院临床药学科)、刘玉国(山东省肿瘤医院)、马 飞(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科)、邱 峰(重庆医科大学附属第一医院药学部)、孙言才(安徽省肿瘤医院药剂科)、魏继福(江苏省肿瘤医院药学部)、伍俊妍(中山大学孙逸仙纪念医院药学部)、王建华(新疆医科大学第一附属医院药学部)、肖洪涛(四川省肿瘤医院临床药学部)、姚敦武(湖南省肿瘤医院)、杨文静(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院质控办)、赵荣生(北京大学第三医院药剂科)、张 波(北京协和医院药剂科)、张 洁(天津市肿瘤医院药剂科)、张相林(中日友好医院药学部)、周本杰(中山大学附属第七医院药学部)

外审专家(按姓氏汉语拼音字母排序)

陈 孝(中山大学第一附属医院药学部)、陈征宇(国际药学联合会)、戴 助(湖北省肿瘤医院药学部)、黄萍(浙江省人民医院药学部)、姜 玲(中国科技大学附属第一医院/安徽省立医院)、金鹏飞(北京医院药学部)、刘丽宏(中日友好医院药学部)、李桂茹(大连医科大学附属第二医院药剂科)、史 琛(华中科技大学附属协和医院药剂科)、魏玉辉(兰州大学第一医院药剂科)、翟所迪(北京大学第三医院药剂科)、张文周(河南省肿瘤医院药学部)、赵志刚(首都医科大学附属天坛医院药学部)、郑华林(中国国际科技促进会)

执笔人

陈 伟、王燕婷、王 宇、范琳琳、周海燕、杨 珺、张建颖(上述执笔人单位均为国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科)

秘书组

张铭予、钱 迪、李泰锋、薄明明、戚姝婭(上述秘书组成员单位均为国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科)

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