刘小斌辨治肿瘤相关性Lambert-Eaton肌无力综合征经验
时间:2023-03-23 12:30:05 来源:千叶帆 本文已影响人
梁 波,江其龙,杨晓军,刘小斌*
(1. 广州中医药大学,广州 510405;
2. 广州中医药大学第一附属医院,广州 510405)
Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)是一种十分罕见的自身免疫性疾病,其神经-肌肉接头处的突触前膜受自身免疫性抗体攻击,使得突触前膜释放乙酰胆碱功能受限,LEMS由Eaton和Lambert在1956年首次报道,LEMS常需要和其他肌无力症状的疾病相鉴别,如重症肌无力、多发性硬化等。LEMS患病率为0.84/百万,临床漏诊率及误诊率较高,救治率较低[1],经过60余年的研究,现代医学对其发病机理有了较为清晰的认识,从临床、电生理特征、血清抗体学将该病与重症肌无力等其他肌无力综合征相鉴别。目前医院疾病编码为“副肿瘤综合征,相关性肌无力综合征”。
刘小斌教授为广州中医药大学邓铁涛研究所副所长,博士研究生导师,师从国医大师邓铁涛教授,深得师意,临床上擅长诊治重症肌无力、脊髓性延髓性肌萎缩、肌萎缩侧索硬化、假肥大型营养不良、肌无力综合征等神经肌肉系统疾病。笔者整理刘小斌辨治LEMS思路,并记录其中1例使用间断沙丁胺醇片调节免疫力,中医药予补中益气汤、麻黄附子细辛汤加减交替服用补益脾肾,治疗肿瘤相关性LEMS的诊治经验。
LEMS的临床三联征为肌肉疲劳,腱反射减弱以及胆碱能自主神经系统过度活跃[2]。LEMS血清中存在特异性电压门控式的钙离子通道(VGCC)抗体,不同于重症肌无力突触后膜的作用靶位,自身免疫性VGCC抗体作用于突触前膜,使突触前膜释放乙酰胆碱的功能受到限制,导致肌肉收缩无力。临床上,LEMS常伴有神经系统副肿瘤综合征,常把LEMS分为肿瘤性LEMS(T-LEMS)和非肿瘤性LEMS(NT-LEMS),约有63%的LEMS患者被诊断为副肿瘤综合征,且与小细胞肺癌联系尤其密切。VGCC抗体对于LEMS诊断具有较高的敏感性(85%~95%)及特异性(98% ~100%),其中P/Q亚型的VGCC抗体在LEMS疾病中尤其具有特异性[2]。但仍有10%的LEMS(NT-LEMS为多)的VGCC抗体阴性[3],容易发生误诊及漏诊。
LEMS患者常表现为副肿瘤神经综合征,较常见的是合并小细胞性肺癌,65%的T-LEM患者是男性,平均发病年龄为60岁[4]。NT-LEMS占13%~50%,男女发病率无差异,常与自身免疫功能障碍有关,合并自身免疫疾病,如重症肌无力、桥本氏甲状腺炎等[5]。73%的小细胞性肺癌患者被证实患LEMS[6]。
T-LEMS主要临床症状常为近端肌无力,查体可见深反射减弱或消失、肌肉萎缩[7],近端肌力、腱反射减弱,胆碱能自主神经系统功能减退是LEMS的表现三联征,肌无力临床表现三联征、重复肌肉神经电刺激图和肌无力相关抗体检测是确诊LEMS疾病的重要线索,而高特异性的P/Q型VGCC血清抗体阳性是确诊的主要证据。LEMS为肿瘤或潜在肿瘤疾病,LEMS与恶性肿瘤有很强的关联性,因此怀疑疾病是LEMS,应积极完善肿瘤血清学检测和针对性影像学检查[8]。但LEMS综合征合并潜在肿瘤患者,单靠症状等进行临床确诊容易误诊、漏诊,因为肌无力症状不具有诊断特异性,诸如重症肌无力、免疫治疗与化疗的毒副反应、肉毒杆菌中毒亦可产生肌无力症状[9]。
T-LEMS患者结合自身肿瘤分期的手术、放化疗、中医药、姑息疗法等抗肿瘤治疗以改善患者不适,提高生存质量[10]。目前,顺铂和依托泊苷联合静滴化疗配合放疗的治疗方案,已逐渐成为小细胞性肺癌肌无力综合征(SCLC-LEMS)治疗的标准方案[11]。目前对症治疗口服药物主要有钾离子通道阻断剂、胆碱酯酶抑制剂、钙离子通道激动剂及免疫抑制疗法及抗肿瘤疗法,对于难治性LEMS,球蛋白、泼尼松或其他免疫抑制剂也可使患者受益。在某些难治性病例中,利妥昔单抗和血浆置换也被证明是有益的[12]。
近年来,β2肾上腺素受体(β2-AR)激动剂的疗效再次受到关注。内源性儿茶酚胺或外源性β2-AR 激动剂主要通过刺激淋巴细胞上的β2-AR 发挥免疫调节作用。去甲肾上腺素是交感性神经递质,主要通过与免疫细胞上的β2-AR 结合调节T、B淋巴细胞的功能,实现对免疫系统的调节。沙丁胺醇是一种选择性β2-AR 激动剂,通过与单核巨噬细胞和T细胞结合,协调 Th1/Th2细胞因子平衡并可抑制T细胞依赖性B细胞的活化,降低乙酰胆碱受体抗体,产生发挥免疫抑制作用[13]。国内外大量研究证明,沙丁胺醇作为免疫调节剂是一些自身免疫性疾病的潜在治疗药物[14]。短期应用沙丁胺醇可以改善呼吸功能,对呼吸肌、咬肌、咽喉肌及四肢肌肉作用较好,但对眼外肌作用较弱[15-17]。研究表明,β2-AR激动剂还可促进骨骼肌肌浆网内钙离子释放增强骨骼肌收缩力量,并可稳定神经肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体,有利于神经肌肉传导[18]。虽然其不能替代抗胆碱酯酶药和激素,但作为LEMS的辅助治疗往往使患者获益。
2.1 虚则为痿
刘小斌认为,本病依靠基因抗体检测诊断,抗电压门控钙通道抗体(VGCC)阳性,结合临床慢性肌无力及相关综合证候得出,应属“痿病”本虚标实之证。肿瘤相关性LEMS症状若以四肢近端肌力减退、肌肉萎缩、深反射减弱等为主,四肢萎弱不用,中医辨病“痿病”范畴,本虚为脾肾虚。治病必求其本,肾为先天之本,脾为后天之本,肿瘤后期应抓住脾肾虚损本质。《黄帝内经》认为,气机升降的枢纽属中焦脾胃之运化功能的体现,脾胃受纳水谷、运化精微物质,完成对饮食水谷的消化和吸收,是水谷精微的生化之源、气血之母,四肢肌肉、五脏六腑因其而受濡养;
《素问·痿论》中强调“五脏因肺热叶焦发为痿”[19],肿瘤相关性LEMS疾病后期,正气不足、津亏劳热,肺脏不能生化津液,通调水道,顺气灌溉。如《黄帝内经》“治痿独取阳明”,阳明胃经为合,合折则气无所止息,认为痿病的发生与阳明胃经、中焦脾胃密切相关,治痿独取阳明亦在强调中焦脾胃对四肢肌肉的影响。
2.2 实则为积
肿瘤相关性LEMS,久病损伤正气,若症状为乏力消瘦等,则辨属“虚劳病”范畴,因先天禀赋不足,后天失养,久病体虚,邪毒入侵,瘀而化积。如《金匮要略·血痹·虚劳病脉证并治》“五劳所伤,久视伤血,久卧伤气,久坐伤肉,久立伤骨,久行伤筋”[20],筋骨肌肉虚劳,强弩而失用,后天失养虚劳疾病对四肢肌肉运动的影响。
实则为积,以肺癌相关性肌无力综合征为例,肺癌相关性T-LEMS,属于积聚疾病,故亦可辨为“肺积”。“肺积”为古代五积(肝积、心积、脾积、肺积、肾积)之一,预后较差,病情绵延漫长,生存质量差。如《难经·五十六难》曰:“肺之积,名曰息贲”,常位于右胁下,肿块状如“复杯”,经久不愈致肺气壅塞,息贲上气,肺积的形成和发展,与正气虚衰、阴阳失调和邪毒入侵有密切关系。肺癌相关性LEMS除了肌肉萎缩无力外,患者往往咳嗽脓血,如《圣济总录》载:“肺积息贲,气胀满咳嗽,涕唾脓血”,后天失养,邪毒入侵。肺积是阴阳失衡的最终结果,特别是针对SCLC-LEMS疾病后期患者气血阴阳俱衰的证候,又如《素问·阴阳应象大论篇》云:“阳化气,阴成形”,正邪交争,必导致阴阳失衡,肺气衰竭瘀毒内生形成肺积[21]。
3.1 独取阳明,峻补脾肾
对于肿瘤相关性的LEMS,应以独取阳明为大法,应抓住肿瘤后期,正邪交争后中气不足而邪毒内盛的病机,缓缓求之。《黄帝内经》提出“治痿独取阳明”的大法,治疗应“去菀陈莝”,祛邪生新[22],“微动四极”重振脾肾之阳气,使阳气灌养全,“开鬼门、洁净府”,使三焦水道通利,外邪有所出路。LEMS患者往往或因先天禀赋不足,加上后天饮食不节,房劳失度,后天失养,或情志失司,或外邪所伤,诸多病因致脾胃升降运化功能失调,累及肾阳亏虚,对于以肢体乏力萎缩等为主症的LRMS患者,治疗上当尽快设法恢复脾肾正常功能,温补脾肾。重振脾肾阳气,水谷精微得以温化,肾精充盈,四肢肌肉充实。运用补中益气汤峻补脾肾,善用黄芪、党参、千斤拔、牛大力等峻补脾胃,淫羊藿、盐杜仲、巴戟天补益肾气。
3.2 五脏相关,兼顾整体
刘小斌在长期临证实践基础上,师承邓铁涛的“脾胃虚损,五脏相关”的中医理论[23],并继承了邓铁涛脾胃论思想。中医五脏相关理论是五行学说、八纲辨证、五行学的统一及发展,丰富了中医辨证理论体系,系统阐述了五脏之间生理及病理的互相影响及转化。《素问·痿论》曰:“五脏使人痿”[24-25],与邓铁涛五脏相关理论是切合的,五脏气虚皆可导致痿病。注意兼顾整体,调整气机,使气机调畅,升降得度,抓住脾胃这个轴心,同时温补肾阳,兼治五脏,缓缓求之。临证时注意调和五脏,兼顾整体,常选用黄芪、五爪龙、党参、茯苓、麸炒白术等以益气健脾益胃,选用熟地黄、制何首乌、肉苁蓉、酒山萸肉、川牛膝等以培补肝肾,益精填髓,各施其用。
3.3 调整阴阳,补养气血
考虑肿瘤相关性肌无力患者气血阴阳俱虚,应加入血肉有情之品调整气血阴阳,如明代王肯堂:“阳明虚,于五脏无所禀,则不能行血气,营阴阳,濡筋骨,利关节”,肿瘤相关性LEMS,后期气血阴阳俱虚,五脏失养,气血阴阳交合不畅,筋骨、关节、肌肉后天失养,痿证起矣。“气海无所受,则卫气不能温分肉,充皮肤,肥腠理,司开阖”,脾肾气衰,卫气不能温煦肌肉腠理,乘虚而入。“血海无所受,则上下内外之络脉空虚”,血脉亏虚,脉管经络不能受荣,髓海不充,形体萎弱不用[26]。阳气循六经,推动气血流通,是外邪痰饮瘀血消退,配合活血化瘀,利水渗湿之药可使三焦水道通利,四肢阳气通畅,四肢肌肉温煦得用。临床用麻黄、附子温通阳经,紫河车补肾益精、益气养血,鹿角霜壮元阳。
患者,男,54岁,2022年2月因四肢乏力半年余首诊,患者2021年6月在中山大学附属肿瘤医院纤维支气管镜支镜活检示:小细胞肺癌(上肺),后行“卡铂560 mg+泰圣奇1 200 mg+依托泊苷130 mg”化疗3个疗程。2021年8月至2021年11月先后行阿替利珠单抗1 200 mgd1+洛铂48 mg d2+依托泊苷0.1g d3-d5治疗,2021年12月至2022年2月改阿替利珠单抗免疫治疗3个疗程,后复查胸部CT未见肿瘤复发,2022年2月于广州医科大学第七附属医院查VGCC抗体阳性,诊断为:1)左肺小细胞肺癌;
2)SCLC-LEMS;
3)神经系统副肿瘤综合征。症见:四肢乏力,不能行走,轮椅辅助,吞咽困难,视物模糊,无呼吸困难,查体见双侧膝反射减弱,舌红,苔白厚,脉沉细。中医诊断:痿病(脾虚气证)。西医诊断:SCLC-LEMS。刘小斌认为,SCLC-LEMS以肌肉乏力为主,中医辨证为“痿病”,主张应抓住先天禀赋不足,后天失养为主要病因,脾虚气陷夹肝肾不足这一关键病机,治法以健脾益气为治疗大法,辅以补益肝肾。处方:黄芪45 g,五爪龙45 g,党参30 g,麸炒白术15 g,当归尾10 g,升麻10 g,北柴胡10 g,甘草5 g,陈皮5 g,盐杜仲15 g,肉苁蓉15 g,石斛15 g,浙贝母10 g,浮石15 g,共7剂,水煎服,日1剂,另起方加紫河车、酒山萸肉各10 g,二方交替服用。嘱:西医内服可考泼尼松的松(10 mg qd)+沙丁胺醇片(4 mg qd)调节免疫,头孢类药物积极控制肺部感染。刘小斌运用补中益气汤为基础方加减治疗肺癌相关性LEMS,并善用黄芪、党参、千斤拔、牛大力等峻补脾胃。
2022年3月29日2诊,见四肢乏力,行走较前好转,时有吞咽困难,视物模糊,痰多,无呼吸困难,刻下服用泼尼松(10 mg qd)、沙丁胺醇(4 mg qd)及中药后病情好转。二诊守上方,酌情加紫河车15 g,桑螵蛸15 g等调整气血阴阳,使气机调畅,升降有度。
2022年7月19日3诊,见步行就诊,步态稍不稳,四肢乏力,行走较前好转,时有吞咽困难,视物模糊,痰多,无呼吸困难,纳可,刻下服用泼尼松(10 mg qd)、沙丁胺醇(4 mg qd)调节免疫功能,服用中药后,肌力较前好转,可以脱离轮椅,缓慢步行。三诊处方守上方加预知子15 g,盐杜仲15 g,淫羊藿15 g,麻黄5 g,淡附片5 g,细辛3 g,干姜10 g,山药30 g,甘草6 g,百合30 g,茯苓15 g,桑螵蛸10 g,稻芽30 g。交叉服用:温补肾阳,兼治五脏。中药处方予补中益气汤加减、麻黄附子细辛汤交替使用,西药予泼尼松及短期沙丁胺醇片调节自身免疫,患者肌无力症状得以改善,逐渐摆脱轮椅。
按语:本病例患者纤维支气管镜支镜活检示:小细胞肺癌(上肺),肿瘤相关的肌无力症状警惕Lambert-Eaton肌无力综合征可能,后经肌无力抗体检测七项VGCC抗体阳性,肌电图等确诊为:1)左肺小细胞肺癌;
2)SCLC-LEMS;
3)神经系统副肿瘤综合征。中医诊断:痿病(脾虚气证)。刘小斌认为,治疗上,温补脾肾,加上血肉有情之品调整阴阳,中药处方予补中益气汤加减、麻黄附子细辛汤交替使用,西医予泼尼松及短期沙丁胺醇片调节自身免疫。
肿瘤相关性LEMS若以其四肢近端肌力减退、肌肉萎缩、深反射减弱等为主要症状,四肢萎弱不用,中医辨病属“痿病”范畴,久病损伤正气,应抓住“脾胃虚损,五脏相关”的病机理论,以指导临床用药。治疗上,当尽快设法恢复脾肾正常功能,温补脾肾,加上血肉有情之品调整阴阳,使气机调畅,升降得度,同时温补肾阳,兼治五脏,缓缓求之。对于难治性LEMS,钾离子通道阻断剂、胆碱酯酶抑制剂、钙离子通道激动剂无效者,患者可以使用球蛋白冲击,泼尼松或口服沙丁胺醇调节免疫。
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