溴吡斯的明与可乐定联合激发试验对儿童生长激素缺乏症的诊断价值
时间：2023-02-04 23:05:03 来源：千叶帆 本文已影响人
李蕾 卢园园 王倩倩 陈志红 韩春芳
[摘要]目的 评价溴吡斯的明（PB）与可乐定单日联合激发试验对儿童生长激素缺乏症（GHD）的诊断价值。方法 采用前瞻性研究，选取2018年6月至2020年6月潍坊市人民医院小儿内科就诊的矮小症患儿120例，采用随机数字表法分成两组，试验组（n=61）采用PB与可乐定单日联合激发试验，对照组（n=59）采用经典的胰岛素与可乐定两日序贯激发试验，采用化学发光免疫法检测生长激素（GH），比较两种方法GH缺乏的阳性率及不良反应发生率，以评估该GH激发试验的有效性和安全性。结果两组一般资料、激发试验GH峰值及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组GH激发试验阳性率和不良反应阳性率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论PB与可乐定单日联合激发试验和经典胰岛素耐量试验（ITT）得出的结果具有很高的一致性，可以用于儿童GHD的诊断，是一种简单、有效的试验方法。
[关键词]生长激素缺乏症;生长激素激发试验;溴吡斯的明;可乐定
[中图分类号]R725.8
[文献标识码]A
[文章编号]2095-0616（2022）12-0139-04
生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）是导致矮身材的重要原因之一，在矮小症患儿中占6%～l0%[1]，由于生长激素（growth hormone，GH）的分泌是脉冲式的，判断GH是否缺乏，需要选择作用机制不同的两种药物进行GH激发试验。目前，以胰岛素为基础的药物激发试验是国际公认的金标准[2]。但胰岛素激发试验操作繁琐，需要密切监测血糖，而且可出现低血糖等严重不良反应[3]。本研究通过尝试溴吡斯的明（pyridostigmine bromide，PB）与可乐定单日联合激发试验，与胰岛素耐量试验（insulintolerance test，ITT）和可乐定续贯激发试验比较，以评价PB与可乐定联合激发试验在儿童GHD中的诊断价值，并对其有效性和不良反应进行评估，为临床应
用提供新的试验方法。
1资料与方法
1.1一般资料
选取2018年6月至2020年6月潍坊市人民医院（我院）小儿内科就诊的矮小症患儿120例。男63例，女57例，年龄3～10岁，所有患儿均符合中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组2008年制定的矮小症的诊断标准，身材矮小[身高低于同性别、同年龄第3百分位或2个标准差（SD）]，甲状腺功能正常;临床排除遗传代谢性疾病、染色体异常等其他疾病[4]。采用随机数字表法将患儿分为试验组和对照组。试验组61例，对照组59例，两组患儿年龄、身高、体重比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究征得患儿监护人的同意，并签署知情同意书。经我院医学伦理委员会批准（批件号：KYLL2021-03-26-2）。
1.2方法
两组患儿均禁食8h，清晨空腹进行试验（试验前留置静脉通道），试验全程禁食。两组患儿试验前均抽取1ml静脉血用于检测基础GH水平及胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor1，IGF-1）。试验组患儿采用溴吡斯的明片（上海上药中西制药有限公司，国药准字H31020867，60mg/片）与盐酸可乐定片（常州制药厂有限公司，国药准字H32021681，75μg/片）单日联合激发试验;同时口服溴吡斯的明片1mg/kg（最大量≤60mg）和可乐定片4μg/kg（最大量≤150μg）。用药后30、60、90、120min分别采集静脉血1ml测GH。对照组患儿采用胰岛素联合可乐定两日序贯激发试验，第1天行ITT：抽完静脉血1ml测定基础GH后，将胰岛素注射液（江苏万邦生化医药集团有限责任公司，国药准字H10890001，10ml∶400U）0.075～0.10U/kg加生理盐水5ml稀释后缓慢静注，注射后30、60、90、120min分别采集静脉血1ml测GH，每次同时取血测血糖浓度，血糖下降至基础值的50%或绝对值≤2.6mmol/L提示激发有效。第2天行可乐定激发试验：口服可乐定片4μg/kg（最大量≤150μg），用药后30、60、90、120min静脉采血1ml测GH。
1.3观察指标及评价标准
1.3.1血清GH判斷方法应用MAGLUMI8000型号全自动化学发光免疫分析仪（深圳市新产业生物医学工程股份有限公司）检测血清GH值，以激发试验中任一次测得的GH最高值作为峰值，峰值≥10μg/L为激发试验阴性，认为GH不缺乏。峰值<10μg/L为激发试验阳性，认为GH缺乏。
1.3.2IGF-1测定所有标本由金域医学检验中心应用IMMULITE型号全自动化学发光仪（美国DPC公司），采用全自动化学发光法测定IGF-1，不同性别及年龄段有相应的参考范围。1.3.3不良反应记录两组试验中出现嗜睡、头晕、疲倦、冷汗、恶心、呕吐、腹痛等不良反应出现时间及例数，试验过程中出现任一种不良反应判定为不良反应阳性。
1.4统计学处理
采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患儿GH峰值、IGF-1水平比较
两组患儿一般资料、激发试验GH峰值及IGF-1水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。2.2两组GH激发试验阳性率和不良反应阳性率比较两组GH激发试验阳性率和不良反应阳性率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。
3讨论
随着生活质量的提高，人们对矮小儿童的关注越来越多，GHD是引起身材矮小的常见原因之一。GHD是指身高增长缓慢（婴幼儿期<7cm/年、儿童期<5cm/年、青春期<6cm/年）;体形匀称;智能正常;青春期可有性腺发育不良或第二性征缺如;两种药物GH激发试验，GH峰值均<10ng/ml;IGF-1低于正常水平;骨龄落后实际年龄1岁以上;垂体MRI常显示垂体前叶缩小;已排除其他原因所致的矮身材[5]。
下丘腦-垂体-GH-IGF-1轴为人体重要的内分泌代谢轴，在调节GH分泌中起至关重要作用，GH和IGF-1是生长发育的主要激素调节因子[6]。近年来，IGF-1与矮小症的研究很多，IGF-1既有胰岛素样合成代谢作用，又有多肽的促生长作用，是由一个IGF-1分子、一个IGF结合蛋白-3分子和一个不稳定亚单位分子组成的三元复合体，血清IGF-1半衰期长，无脉冲式分泌和昼夜节律变化，在血液中水平相对稳定，能较好地反映内源性GH的分泌状态，是诊断GHD较好的筛选工具[7-8]，但IGF-1的检测受多种因素的影响，需结合临床综合评估。
GH激发试验是诊断GHD的重要手段。由于GH的合成及分泌受下丘脑生长激素释放激素（GHRH）和生长激素抑制激素（GHIH）的双重控制，呈脉冲式分泌，昼夜波动较大，而且生理状态下受运动、睡眠、饮食和血糖等因素影响，一次随机检测的血清GH水平不足以反映垂体分泌GH的功能，对诊断GHD意义不大[9-10]。因此，评价GH是否缺乏，需行GH激发试验。由于GH激发试验的准确性可受药物激发效能、受试者年龄、青春期及代谢状况等多种因素影响，一种药物激发试验可能存在15%的假阳性率，临床上常使用作用机制不同的两种药物联合激发，一种兴奋GHRH（如可乐定或左旋多巴），另一种抑制GHIH（如吡啶斯的明、精氨酸或胰岛素）[11]。通常认为，采用联合药物激发会优于单药激发，而且不同作用途径的两种药物激发效果可能更好[12]。
ITT是促进GH分泌的强烈刺激因素，当血糖低于基础值的50%以上或绝对值≤2.6mmol/L时，GH会明显升高，目前国际上公认以ITT为基础的联合激发试验是GH激发试验的标准试验。但静脉注射胰岛素后可出现疲倦、面色苍白、头晕及冷汗等低血糖症状，严重时可出现死亡[13]，故行此试验时要谨慎，需在医护人员密切监测血糖下进行。可乐定是选择性α肾上腺受体激动剂，作用于下丘脑，可促进GHRH分泌，促进GH的释放，而且不良反应轻微，可引起嗜睡、恶心和轻度血压下降[14]。PB为胆碱酯酶抑制剂，主要通过抑制GHIH释放促进GH释放，同时增强垂体对GHRH的反应，是一种较强的激发药物，与胰岛素不同的是，PB无明显副作用，偶可引起腹痛、呕吐等胃肠道症状[15]，且作用途径与可乐定不同，两者联合使用，在理论上可增强激发效能，而且口服给药，操作方便，可能更适合用于儿童。
本研究显示，对于矮小症患儿，PB联合可乐定激发试验的GH峰值和阳性率不低于ITT为基础的联合激发试验，即不会造成更多的假阴性结果，是一种有效的GH激发方法。同时发现，试验组中有13例（21.31%）出现头晕、腹痛、呕吐，多于服药后60min出现，大部分症状轻微可忍受，一般平卧1～2h可自缓解，均无需特殊处理。对照组中，第1天行胰岛素激发试验，有16例出现头晕、疲倦等不适，多在用药后30～60min出现，平卧30min至1h缓解;2例出现面色苍白、冷汗等低血糖症状，口服糖水后约10min缓解。第2天可乐定激发试验，3例于服药后60～90min出现嗜睡、恶心等不良反应，平卧1h后可自行缓解。两组不良反应阳性率差异无统计学意义（P>0.05）。结果表明，该方法是一种安全的GH激发方法。
经典的ITT联合可乐定试验方法需要分2d进行9次采血，操作繁琐，而PB与可乐定试验仅需同时口服两种药物，1d内抽血5次即可完成，而两种试验方法在有效性与安全性上无明显区别。因此，该试验单日一次激发试验操作简单，可减少采血次数、简化操作流程，且无严重不良反应，在门诊即可进行，不仅减轻家长经济负担与顾虑，还可以增加患儿的依从性，具有可行性和合理性，是一种有效、简单、安全的检测方法，值得临床推广应用。
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（收稿日期：2021-12-23）
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