基于louvain,算法生脉注射液治疗AP,的真实世界优效方案研究
时间：2023-02-12 19:45:07 来源：千叶帆 本文已影响人
黄萍萍，孙春全，马晓昌，刘福梅，侯恒悦，谢雁鸣
（1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；
2. 中国中医科学院西苑医院，北京 100091；
3. 中国人民大学统计学院，北京 100872）
冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）简称为冠心病，主要是由于冠脉血供不足而导致的心肌缺血缺氧的一组临床综合征。心绞痛（angina pectoris，AP）是其最常见的临床类型［1］，目前对于AP 的治疗，西医主要采用硝酸酯类、β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂等常规药物缓解患者症状，改善其冠脉血供状况。临床研究表明较之单纯的西药治疗，联合使用中药注射剂能够在提高患者生存质量，改善远期预后方面取得较好的临床效果［2］。AP 属于中医学“胸痹”、“心痛”的范畴，心气不足，心脉痹阻是其基本病机所在，临床上以益气强心通脉为主要治疗原则。生脉注射液是由古方“生脉散”经过现代制药技术而形成中药制剂，药理学研究表明生脉注射液中的人参皂苷类等药物，具有强心作用，通过改善心肌缺血状态，提高心肌耐受性，从而缓解AP 症状［3］。然而，现阶段关于生脉注射液治疗AP 的联合用药方案较为繁杂，缺乏系统的研究进行总结和分析其有效性。
Newman 快速算法被视为社区发现算法的经典代表，然而相关研究人员在处理大规模社区网络时，发现此种算法存在着效率较低的缺陷性。Blondel 等［4］在2008 年 对Newman 快 速 算 法 的 这 种局限性进行了完善，提出了基于模块度优化的启发式Louvain 算法，该算法有效提高了社区划分的效率和准确性，已经成为大多数数据网络分析软件的基础算法［5］。因此，本研究基于Louvain 算法，对真实世界中使用生脉注射液治疗后，AP 症状好转患者的联合用药情况进行分析，旨在发现AP 治疗中联合生脉注射液的优效用药方案，为临床医生提供借鉴。
1.1 数据来源
数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的大型医院信息系统（hospital information system，HIS）集成数据仓库，采集了全国22家大型三级甲等医院的医院信息系统，共纳入1 751例使用生脉注射液（江苏苏中药业集团股份有限公司）治疗AP 好转患者，提取其基本信息、诊断信息、医嘱信息的数据。
1.2 数据标准化
由于本次研究纳入的人数较多，信息较为庞杂，需要对数据进行标准化处理，参考国际疾病分类系统（international classification of diseases，ICD-10）对西医疾病诊断进行编码。中成药参照《中华人民共和国药典（一部）》［6］，将剂型不同但组成成分一致的药物进行合并；
西药将商品名转换为化学名后参照解剖-治疗-化学分类法（anatomical therapeutic chemical，ATC）对药物进行编码，数据标准化后进行下一步的数据分析。
1.3 复杂网络分析
本次研究主要采用Louvain 算法对所纳入的联合用药数据进行复杂网络分析，并进行进一步的社区划分。Louvain 算法是一种基于模块度的图算法模型，与普通的基于模块度和模块度增益不同的是，该算法速度很快，而且对一些点多边少的图，进行聚类效果特别明显。初始时将每个顶点当作一个社区，社区个数与顶点个数相同；
依次将每个顶点与之相邻顶点合并在一起，计算它们的模块度增益是否大于0，如果大于0，就将该结点放入该相邻结点所在社区，如此迭代，直至算法稳定，即所有顶点所属社区不再变化。
2.1 好转人群的药物使用频次
“好转”人群的总数为1 751，药物种类数为956，这里列举部分药频次大于100 的92 种药物，并将药物进行编码，见表1。
表1 核心联用药物的编码及频次Tab 1 Coding and frequency of core combination drugs
2.2 好转人群使用药物的类别
将92 种药物按照其药理机制进行划分，见表2和表3。
表2 好转人群使用西药的类别及具体药物Tab 2 Types and specific drugs of Western medicine used by the improved people
表3 好转人群使用中药的类别及具体药物Tab 3 Types and specific drugs of traditional Chinese medicine used by the improved people
2.3 好转人群的合并用药复杂网络
使用不同颜色代表不同的社区用药方案，同一社区的药物更倾向于在一起联合使用，边越宽，越靠近中心位置代表权重越大，得到好转人群的合并用药复杂网络。见图1。
图1 好转人群的合并用药复杂网络图Fig 1 Complex network of drug combination in the improved people
2.4 好转人群的合并用药复杂网络的核心子网提取
将颜色一致的同社群的药物组合提取出来，得到核心子网，分别使用橘色代表西药，绿色代表中药。如将红色点代表的群体用药提取为1 号核心子网，黄色点代表的群体用药提取为2 号核心子网，绿色点代表的群体用药提取为3 号核心子网，蓝色点代表的群体用药提取为4 号核心子网，紫色点代表的群体用药提取为5 号核心子网，粉色点代表的群体用药提取为6 号核心子网。1～4 号核心子网药物关联性较强，分布较为密集。5 号和6 号子网药物较为分散，关联性不强。见图2。
图2 好转人群用药的核心子网图Fig 2 Core subnet of the drugs used by the improved population
3.1 AP 的病因治疗
3.1.1 扩张冠状动脉 多重因素导致的冠状动脉小口径的变化是AP 发作的重要诱因之一。此次真实世界研究中，AP 好转人群中西药主要选用硝酸异山梨酯片和单硝酸异山梨酯，夏永纯等［7］通过研究发现，生脉注射液联合硝酸异山梨酯片能够有效改善AP 患者的中医症候疗效，且对患者肝肾功能无明显损伤，所以这一联合用药可考虑作为缓解症状改善预后的治疗方案。中药主要采用速效救心丸，一项纳入42 项系统评价的研究显示，速效救心丸在改善AP 症状有效率方面高于西药［8］，并且在AP 的专家中药应用调查中，该药也被作为推荐药物［9］。这表明速效救心丸在AP 的治疗中应用广泛，临床上有很好的效果。AP 的病机是本虚标实，在使用速效救心丸活血化瘀，治标的基础上，加用生脉注射液益气养阴，达到治本的目的，这也许是此次真实世界研究中二药关联性较强的主要原因。
3.2 AP 的危险因素治疗
3.2.1 血栓栓塞 血小板聚集是CHD 斑块破裂，诱发脑栓塞、肺栓塞等严重并发症进程的重要进程，所以抗血小板聚集是降低AP 发作频率、改善其预后治疗的关键措施。相关循证医学研究也表明服用抗板药物后可有效降低脑卒中等疾病的发生率［10］。本次真实世界研究发现2 号核心子网中，AP好转人群常使用“阿司匹林（编码1）＋氯吡格雷（编码14）”双抗方案促进血液循环，这与临床指南［11］的用药推荐一致。代丽华等［12］发现使用阿司匹林联合生脉注射较单纯西药组相比，能够有效提高患者左心室射血分数，增加心肌细胞的有效血流灌注，可使患者心绞痛的症状得到一定程度的缓解。如若未有效进行抗板治疗，或其他原因导致内膜斑块破裂出血、血栓脱落进而诱发CHD 不稳定型AP，肝素类药物是此治疗阶段的首选，它能够抑制凝血酶与纤维蛋白原反应阻止纤维蛋白形成。临床研究表明［13］生脉注射液联合肝素可有效降低AP 发生率、减少AP 的持续时间。.但对于好转人群来说，真实世界中达肝素比肝素的使用频率更高，这可能与其能延缓全身动脉硬化的进程（如肾脏动脉粥样硬化）有关［14］。然而，抗栓治疗的挑战之一就是平衡获益和减少出血风险，临床医生仍需要注意其用法用量，尽量避免不良事件的发生率。
3.2.2 高血脂 保证血脂正常和稳定是防治AP 发作的关键步骤［15］。真实世界中多采用他汀类降脂药物，使胆固醇的合成减少，由此对动脉粥样硬化和AP 有一定的防治作用［16］。唐世淼等［17］发现与单纯使用他汀类药物相比，加用生脉注射液在降低血脂水平、改善心功能方面能取得更理想的效果。在真实世界研究中，AP 临床好转人群中阿托伐他汀的使用频率要高于辛伐他汀，但有实验［18］表明阿托伐他汀的肝肾毒性更大，临床医生在使用他汀类降脂药时应注意及时复查肝肾功能，防止出现他汀不耐受的现象。
3.2.3 高血压和高血糖 长期未得到有效控制的高血压会对心肌细胞、心室结构造成进行性损害。对于慢性稳定性或不稳定性AP 合并高血压的患者，指南多推荐β 受体阻滞剂进行初始降压治疗［19］，同时临床研究证明生脉注射液与β 受体阻滞剂联用可有效提高血管内皮细胞活性，改善其心功能［20］。此外，严格的血糖控制能给AP 合并心肌梗死的患者带来更大的益处，其中包括既有的糖尿病患者和心梗发作时的应激性高血糖患者。Kosiborod 等［21］通过回顾性研究表明胰岛素治疗后的医源性低血糖与其病死率并无相关，所以无论冠心病心肌梗死患者有无糖尿病，都可考虑增加适当的胰岛素用于临床治疗。针对合并顽固高血压和糖尿病的患者，本研究发现4 号核心子网中可选用“胰岛素（编码8）＋阿卡波糖（编码43）＋比索洛尔（编码29）＋硝苯地平（编码9）＋卡托普利（编码38）＋艾司唑仑（编码17）”的用药方案兼顾主次症。指南中［22］指出，在没有其他因素的影响下，应该将ACEI/ARB作为2 型糖尿病合并冠状动脉疾病的一线用药，但在此次研究中，卡托普利在子网中关联性不强，部分临床医师应多注意ACEI/ARB 药物对肾脏的保护作用，尽量将其血压控制在130/80 mmHg 以下，可为此类患者提供更多的治疗益处。
3.2.4 上呼吸道感染 上呼吸道感染增加C 反应蛋白水平，使机体抗动脉粥样硬化的能力减弱，增加了AP 患者的死亡率［23］，所以对于AP 患者来说，防治上呼吸道感染显得尤为重要。真实世界数据3 号子网中表明生脉注射液与感冒清热颗粒（编码15）、左氧氟沙星（编码16）合用的关联性较强，这可能与患者的年龄及病机特点有关。人至老年，正气亏虚，不能有效抵御外邪而易感发生上呼吸道感染，且研究显示AP 的发病率与年龄成正相关［24］，所以为降低老年AP 患者心血管事件的发生率，临床医生可借鉴使用上述用药方案。随着年龄的增长，体内肾精被不断耗损，阴阳互根，阳无所依附，所以老年人多阳虚体质，易患风寒型感冒；
且阳损及阴，老年AP 患者会进一步出现气血阴阳俱虚的症状。感冒清热颗粒可有效治疗风寒型感冒，生脉注射液以其气阴双补，强心复脉的功效常适用于老年CHD患者，所以此次真实世界研究常将二药联用，可达到较好的临床治疗效果。
3.3 AP 的并发症治疗
3.3.1 水肿 AP 发展到终末期至心衰阶段，容量负荷成为患者不适的主要因素之一，此时应使用利尿剂减少心脏负担［25］。此次真实世界研究的1 号子网中使用“生脉注射液＋呋塞米（编码5）＋螺内酯（编码7）＋氯化钾（编码6）”的用药方案，因为服药期间需严密监测血钾水平，所以在真实世界中常加用氯化钾来纠正电解质平衡。此用药方案可兼顾AP 患者的水肿症状治疗，同时又降低了因此而带来的电解质紊乱等副作用。一项meta 分析显示，在常规利尿治疗基础上，加用生脉注射液对患者心绞痛症状及预后有明显改善作用，这可能与AP 的原始病机和利尿后的病情特点有关［26］。AP 属于中医学的胸痹病范畴，气虚血瘀是其病因病机所在，生脉注射液以其益气强心、生津复脉之效能够缓解患者AP 症状。由于利尿治疗使机体丢失大量水液，此时患者病机特点由气虚进展为气阴两虚，生脉注射液中的麦冬可养阴生津，五味子敛阴益气，能够改善利尿后气阴两虚而出现的口干、潮热、乏力等症状。此外，现代药理学研究表明［27］，生脉注射液能够改善微循环，抑制血小板的聚集，减少血栓形成，对AP 患者远期预后有着重要的影响。
3.3.2 心力衰竭 若AP 患者未进行有效的基础治疗，加之相关并发症未得到有效控制，后期心功能不断恶化，可发展为心力衰竭。如若其正气耗损，阴液消灼，此时可根据2 号核心子网选用“硝酸异山梨酯（编码3）＋美托洛尔（编码4）＋参麦注射液（编码79）＋稳心颗粒（编码69）”方案，硝酸异山梨酯和美托洛尔能够减轻患者AP 的症状，并延缓心室重塑的病理进程，此为治其标；
由于利尿药的不断使用，加之正气的耗伤，患者在后期病机为气阴两虚，在生脉注射液的基础上，再以参麦注射液益元气、护阴津，稳心颗粒补气阴、化瘀血，达到标本兼治的效果。一项纳入168 例心衰患者的研究中表明，美托洛尔联合稳心颗粒在提高左心室射血分数、控制心率方面都优于单独使用西药组［28］。这表明，二药可体现中西医结合用药方案的优势所在。
3.4 活血化瘀类药物的研究现状及前景
通过观察发现，好转人群中生脉注射液与活血化瘀类药物（如西药肝素、达肝素，中药丹红注射液、灯盏细辛注射液等）联用较为广泛。相关研究表明，基础治疗联合使用丹红注射液在治疗AP 具有更明显的临床疗效［29］。也有研究从真实世界理念出发，发现其在改善患者AP 方面具有显著的优势，且无不良反应［30］。目前多项研究发现活血化瘀中药通过血管新生机制、基因、蛋白质等方面以改善CHD 心肌缺血而导致的AP［31-33］。
活血化瘀药物在CHD 的治疗过程中有着不可替代的作用，但目前欠缺明确评价和规范应用。首先，缺乏大样本、多中心、随机双盲的临床研究及精细完备的基础实验进一步证明阐述其内在机制，使得活血化瘀中药疗效的科学性受到了质疑；
此外，虽然活血化瘀类药物在治疗AP 有着显著的疗效，但目前缺乏被各界认可的评价标准，这也是在此次真实世界调查中发现中药使用频次明显低于西药的重要原因；
最后，目前部分临床医生在使用活血化瘀中药时，仅重视扩张血管等现代药理研究结果，而没有遵循整体观念，未能从中医辨证论治角度出发进行治疗，故疗效欠佳。笔者希望各位同仁能够加强相关研究、制备科学精准的疗效评价指标和进行客观的临床辨证论治，为降低AP 及其他并发症发生率贡献中医力量。
3.5 生脉注射液的机制研究现状及前景
生脉注射液来源于《医学启源》中的生脉散，方中人参大补元气，麦门冬清肺益胃，五味子生津敛肺，三药共奏益气强心、生津复脉之效。
研究表明生脉注射液对于AP 的治疗作用主要是抑制NO 分泌，调节血管张力，增加冠脉血流以缓解AP，同时又能抗心肌缺血引起的炎症，减少并发症的产生［34］。生脉注射液在CHD 的后期休克阶段应用极为广泛，这可能与其下调cNI 和CaM、纠正异常开放的钙通道、避免心肌细胞“钙超载”，增强心脏泵功能有关［35］。也有可能与生脉注射液抑制细胞内PKC 激活而影响iNOS 启动子的转录活性，从而抑制LPS 刺激RAW264.7 细胞所致的NO 生成增加有关［36］。有研究发现炎症因子在CHD 进展过程中发挥重要作用，结果表明生脉注射液一方面减弱甚至抑制TNF-α、IL-6 等炎性因子表达的作用；
另一方面还可以抑制MCP-1 表达的作用，这可能对抑制单核细胞和巨噬细胞激活具有重要意义［37］。
目前，对于生脉注射液的临床研究和基础实验还有很多有待拓展的研究方向。笔者希望今后相关科研人员关注这三味中药的主要成分之间是如何通过协同增效发挥作用的，即主要组分作用靶点、配伍规律的生物化学意义。此外，随着生脉注射液的广泛应用，目前出现了一些关于生脉注射液不良反应的报道，但具体的分子生物机制研究开展较少，药理毒理研究［38］首次发现生脉注射液中的5-HMF 和OMBF 可能同时引起I 型超敏反应和类过敏反应，且二聚体OMBF 的生成增加了5-HMF的免疫毒性，这为进行生脉注射液5-HMF 单体及二聚体OMBF 的质量控制而减少其不良反应发生率提供可能。目前许多学者认为生脉注射液不良反应的出现与其溶媒介质有关，有研究表明与10%的葡萄糖溶液和0.9%氯化钠溶液相比，5%的葡萄糖溶液内含有的不溶性微粒更少，能够减少对人体的伤害［39］。值得注意的是，临床上大多数AP 的患者会同时合并糖尿病，针对此类人群，可以考虑使用果糖注射液和木糖醇注射液，但相关的临床试验开展较少，其与生脉注射液的配伍还有待进一步考究。
本研究运用Louvain 算法对真实世界中生脉注射液治疗AP 的优效治疗方案进行分析，总结归纳出生脉注射液治疗AP 临床好转人群在针对症状、危险因素和并发症方面的联合用药方案。这些用药方案，一方面体现了临床指南［2］的指导意义，另一方面也彰显出临床医生实际用药的创新性。真实世界中AP 好转人群患者的中西结合治疗状况：（1）中西医结合用药是防治AP 的最佳治疗手段，西药以扩冠抗板抗凝调脂治疗为主，中成药以活血化瘀为法贯穿疾病的治疗全过程；
（2）治病必求于本，在疾病不同时期把握病机，懂得灵活变通，不可一味活血化瘀，年老患者或疾病后期要注意生脉注射液等益气养阴药的应用；
（3）生脉注射液使用人群多是老年患者或是疾病的后期气阴不足、阴阳两虚患者，此类人群兼杂多种基础疾病和并发症，要与降压、利尿等药同用。
由于本研究属于真实世界研究，可能会有数据的缺失、重复等意外情况，且AP 的患者病情发展受多种因素的影响，因此，本研究所归纳的用药方案仅供参考，具体诊治相关疾病还是要把握病机，审慎论治。希望临床工作者能在此基础上开展更多的大样本、多中心的随机双盲前瞻性研究，以期为临床诊治提供更多科学性和有效性的用药方案。
作者贡献度说明：
黄萍萍：论文撰写及数据分析；
孙春全、刘福梅：实验方法设计；
谢雁鸣、马晓昌：论文修改；
侯恒悦：数据的统计管理。
