乙型肝炎病毒相关原发性肝癌患者血清B7-H2、白细胞介素6,水平及其与预后相关性研究
时间：2023-02-13 20:50:05 来源：千叶帆 本文已影响人
陈冰燕，徐绘婷，丁翔宇，陈海燕，陈橼
南通市肿瘤医院 1.检验科；
4.普外科，江苏 南通 226300 ；
2.南通市海门区人民医院 检验科，江苏 南通 226300 ；
3.南通市港闸区陈桥街道社区卫生服务中心 预防保健部，江苏 南通 226300
原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是指肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，在我国发病率和病死率较高，其发病与乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、饮酒、遗传等多种因素有关，其中，HBV 持续性感染是引起PLC 发生较主要的原因［1-2］。PLC 早期临床症状隐匿，一经发现病情可能已经发展为中晚期，因此很难得到及时有效的治疗，患者预后较差［3］。B7-H2 是近年来发现的正性共刺激因子，其主要由淋巴细胞和单核细胞分泌，能够抑制肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞的增殖和分化［4-5］。白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）是趋化因子家族成员，主要由巨噬细胞等免疫细胞分泌，与机体的炎性反应存在密切关系［6］。有研究发现，IL-6通过参与机体的免疫调节通路，影响恶性肿瘤的发生和发展［7］。本研究旨在探讨HBV 相关PLC 患者血清B7-H2 和IL-6 水平及其与预后的相关性。现报道如下。
1.1 一般资料 选取自2017 年2 月至2019 年2 月收治的97 例HBV 相关PLC 患者纳入PLC 组。男性54 例，女性43 例；
年龄范围35～70 岁，年龄（49.73±10.19）岁。符合原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）诊断标准［8］，均接受经导管肝动脉化疗栓塞术治疗。排除标准：（1）合并药物性肝损伤、丙型肝炎；
（2）合并其他器质性疾病；
（3）合并其他恶性肿瘤。另选同期体检的30 例健康人纳入健康组，男性17 例，女性13 例；
年龄范围35～70 岁，年龄（49.14±10.17）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究已获医院医学伦理委员会批准。所有受试者知情同意。
1.2 血清B7-H2 和IL-6 水平检测 采用酶联免疫吸附法检测血清B7-H2、IL-6 水平。采集受试者空腹外周静脉血10 ml，静置30 min，3 500 r/m 离心10 min，取上清液，放置于-80℃冰箱内保存待测。
1.3 随访 HBV 相关PLC 患者出院后随访3 年，通过电话、门诊复查等方式询问患者的生存情况，随访截止时间为2022 年1 月。
1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；
计数资料以例（百分率）表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman 相关分析探讨血清B7-H2、IL-6 与临床分期的关系，Pearson 积差相关分析探讨血清B7-H2、IL-6 与甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、HBV DNA 的关系；
采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线及曲线下面积（area under curve，AUC）检测血清B7-H2、IL-6 对HBV 相关PLC 患者预后的评估价值；
采用多因素Cox 回归分析影响HBV 相关PLC 预后的危险因素。以P<0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组受试者血清B7-H2、IL-6 水平比较 PLC 组血清B7-H2、IL-6水平高于健康组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1 两组受试者血清B7-H2、IL-6 水平比较（）
表1 两组受试者血清B7-H2、IL-6 水平比较（）
2.2 不同特 征HBV相关PLC 患者血清B7-H2、IL-6 水平比较 不同性别、年龄、分化程度、肿瘤直径HBV 相关PLC 患者血清B7-H2、IL-6 水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；
不同临床分期、AFP、HBV DNA 水平的HBV 相关PLC 患者血清B7-H2、IL-6 水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），且Ⅲ～ Ⅳ期、AFP ≥400 ng/ml HBV 相关PLC患者血清B7-H2、IL-6 水平均高于Ⅰ～ Ⅱ期和AFP<400 ng/ml患者，HBV DNA 阳性HBV 相关PLC 患者血清B7-H2、IL-6水平高于HBV DNA 阴性患者。见表2。
表2 不同特征HBV 相关PLC 患者血清B7-H2、IL-6 水平比较（）
表2 不同特征HBV 相关PLC 患者血清B7-H2、IL-6 水平比较（）
2.3 血清B7-H2、IL-6 与临床分期、AFP、HBV DNA 相关分析 血清B7-H2、IL-6 与HBV DNA 无相关性（P>0.05）；
血清B7-H2 与临床分期、AFP 呈正相关（r=0.582、0.431，P<0.001）；
血清IL-6 与临床分期、AFP 呈正相关（r=0.426、0.517，P<0.001）。
2.4 血清B7-H2、IL-6 对HBV相关PLC 的ROC 曲线预测价值 ROC 曲线分析显示，血清B7-H2、IL-6 预测HBV相关PLC 的AUC 为0.806（95% 可信区间0.754～0.885）、0.824（95% 可信区间0.774～0.873），截断值为23.4 ng/ml、94.8 pg/ml，特异度为78.2%、79.3%，敏感度为84.3%、85.7%；
二者联合检测的AUC 为0.887（95% 可信区间0.836～0.938），特异度为86.3%，敏感度为81.3%。见图1。
图1 血清B7-H2、IL-6预测HBV相关PLC的ROC曲线
2.5 HBV 相关PLC 患者的预后情况及影响患者预后的单因素分析 97 例HBV 相关PLC 患者连续随访3 年，随访终止共47 例存活，存活率为48.5%（47/97）。单因素分析结果显示，不同肿瘤直径、AFP、HBV DNA 的HBV 相关PLC患者3 年存活率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；
高分化、临床分期为Ⅰ～Ⅱ期、B7-H2<23.4 ng/ml、IL-6<94.8 pg/ml的HBV 相关PLC 患者3 年存活率明显高于低分化、临床分期为Ⅲ～ Ⅳ期、B7-H2 ≥23.4 ng/ml、IL-6 ≥94.8 pg/ml患者（P<0.05）。见表4。
表4 HBV 相关PLC 患者预后影响因素的单因素分析/例（百分率/%）
2.6 影响HBV 相关PLC 患者预后的多因素Cox 回归分析 将HBV 相关PLC 患者的预后作为因变量，单因素分析有意义的指标作为自变量进行多因素Cox 回归分析。结果显示，低分化、临床分期为Ⅲ/Ⅳ期、B7-H2 ≥23.4 ng/ml、IL-6 ≥94.8 pg/ml 是HBV 相关PLC 患者预后的危险因素（P<0.05）。见表5。
表5 影响HBV 相关PLC 患者预后的多因素Cox 回归分析
PLC 是威胁我国居民健康常见的恶性肿瘤之一，其病死率较高，具有起病隐匿、病情进展快、恶性程度高、预后差等特点［9-10］。PLC 患者的早期临床表现不明显，无特异性，中晚期会出现肝组织的破裂出血，引起急腹症，威胁患者的生命安全［11］。HBV 感染是引起PLC 发生的重要因素，近年来随着HBV 携带者以及乙肝患者增多，HBV 相关PLC 患者的发病率逐年升高［12-13］。目前，临床上主要通过影像学检查、肝穿刺活检、血清指标检测等方法筛查诊断PLC。其中，AFP 是临床上诊断PLC 较广泛的特异性标志物，但其在慢性肝炎、肝硬化患者中亦会出现升高，缺乏特异性［14］。因此，寻找合适的生物标志物用于HBV 相关PLC 的早期诊断，对改善疾病预后具有重要意义。
本研究发现，PLC 组患者血清B7-H2、IL-6 水平高于健康组（P<0.05），提示血清B7-H2、IL-6 水平在HBV 相关PLC患者中升高，可能参与HBV 相关PLC 的发生、发展。B7-H2在B 淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等细胞中均有表达，其能促进T 淋巴细胞增殖与分化，增加细胞因子分泌，从而参与机体的免疫反应，同时能与相应受体结合，促进炎症因子释放入血，与炎症反应的严重程度密切相关［15-16］。有研究发现，B7-H2 在结肠癌、胃癌等中呈高表达，具有促进肿瘤增殖分化的作用［17-19］。B7-H2 与胃癌患者的发生和发展密切相关，可以作为早期筛查的生物学标记物［20］。IL-6 作为一种炎性细胞因子，能够与细胞的表面受体相结合，诱导肿瘤细胞生存基因表达，增强肿瘤细胞抗凋亡的能力［21-24］。既往研究发现［25］，血清IL-6 水平与卵巢癌肿瘤分期、淋巴结转移有关，对患者预后有一定预测价值。
本研究发现，Ⅲ～Ⅳ期、AFP ≥400 ng/ml 患者血清B7-H2、IL-6 高于Ⅰ～Ⅱ期及AFP<400 ng/ml 患者，HBV DNA 阳性HBV 相关PLC 患者血清B7-H2、IL-6 高于HBV DNA 阴性患者（P<0.05）。这表明，血清B7-H2、IL-6 水平与患者病情严重程度有关。中晚期HBV 相关PLC 患者机体的免疫功能下降，导致机体炎性反应加剧，促使血清B7-H2、IL-6 水平升高。HBV 患者本身存在慢性炎症，当病情发展为PLC 时，机体的炎性反应加剧，血清B7-H2、IL-6 水平升高，同时炎性环境更利于PLC 细胞的增殖与分化［26］。本研究中，血清B7-H2、IL-6 与临床分期、AFP 均呈正相关（P<0.05），表明随着HBV 相关PLC 患者病情进展，血清B7-H2、IL-6 水平会出现升高。本研究中，血清B7-H2、IL-6预测HBV 相关PLC 的AUC 为0.806、0.824，二者联合AUC为0.887，提示与单项指标预测相比，血清B7-H2、IL-6 联合预测的价值更高，可以作为辅助诊断HBV 相关PLC 患者的实验室标志物。多因素Cox 回归分析结果显示，低分化、临床分期为Ⅲ～ Ⅳ期、B7-H2 ≥23.4ng/ml、IL-6 ≥94.8 pg/ml是HBV 相关PLC 患者预后的危险因素（P<0.05）。这表明随着患者癌细胞的分化程度降低、临床分期提高，其侵袭能力逐渐增强，对周围组织的损害加大，导致患者的预后越来越差。
综上所述，HBV 相关PLC 患者血清中B7-H2、IL-6 水平升高，其与患者的预后有关，二者可作为早期辅助诊断HBV 相关PLC 的实验室标志物。
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