晚期直肠癌伴血小板减少患者介入栓塞治疗一例
时间：2023-02-20 14:20:07 来源：千叶帆 本文已影响人
徐成才 范逸群
结直肠癌伴有乙肝肝硬化、脾亢、血小板减少的患者治疗困难，重度减低的血小板计数使化疗等全身治疗被迫推迟或减量，而姑息手术又面临较大的出血风险，从而影响治疗及时性和效果。治疗脾亢导致的血小板减少，通常使用脾切除术，但手术创伤较大，创面感染及出血风险较高。本文报道1例晚期低位直肠癌伴重度血小板减少患者通过部分脾栓塞术（partial splenic embolization，PSE）及原发灶供血血管介入栓塞，实现血小板持久回升，化疗等全身治疗顺利进行，原发灶及转移灶获得较好的治疗效果。
1.1 一般情况 患者，男，49岁，因“排便习惯改变伴便血3个月”就诊于外院，肠镜检查提示距肛门4 cm处直肠肿物，质地脆，触之易出血。活检提示：腺癌。影像检查提示肿瘤局部晚期，初始不可切除，2021年4月15日开始行放化疗，因血小板减低中断（最低达25×109/L）。2021年7月27日行手术治疗，术中探查发现：肿瘤广泛浸润，难以分离，判断肿瘤不可切除，改行横结肠姑息造瘘。术后患者来本院就诊。既往史：乙肝肝硬化、脾亢20余年，口服恩替卡韦0.5 mg，1次/d，抗病毒治疗；
2019年因“消化道出血”行经颈静脉肝内门腔静脉分流术（TIPS），同年因“肝癌”行TACE及射频消融术。家族史：父亲“食道癌”过世；
兄长因“肝癌”过世；
家族多人乙肝。个人史和婚育史无异常。入院体格检查：神清，精神可，皮肤巩膜无黄染，心肺听诊无异常，腹平软，无压痛反跳痛，脾脏下缘位于肋下约2 cm，肝脏肋下未及，横结肠造瘘口排便通畅，黏膜红润；
右侧腹股沟触及一枚直径约2.5 cm结节，质地硬，边界尚清。肛门检查：视诊见肛门口一菜花样肿物，组织水肿，触痛明显，肿块基底周围组织质地软；
距肛门4 cm处触及质硬肿块，几乎环肛门1周，肿瘤上缘难以触及，退指指套染血。
1.2 辅助检查 肿瘤标志物提示：CEA 1.79 ng/mL，CA72-4 1.6 U/mL，CA19-9 13.48 U/mL；
血常规提示：WBC 2.5×109/L；
Hb 89g/L；
PLT 35×109/L。全腹增强CT提示：直肠及乙状结肠肠壁增厚，肠系膜内多发淋巴结肿大（见图1～2），盆腔渗出性改变；
肝占位射频消融+门体分流术后改变；
肝硬化伴脾大，胆囊窝积液；
右腹股沟软组织结节（见图3），考虑转移；
左上腹造瘘术后。盆腔MRI增强提示：直肠癌考虑（T3N2M1），CRM（+），壁外血管侵犯（+），肛管侵犯（-）。肺部CT提示：左肺下叶背段部分实性结节，考虑肿瘤（见图4）。基因检测提示KRAS、NRAS、BRAF未检出突变，微卫星稳定（MSS），错配修复基因（MMR）。患者诊断：直肠腺癌（cT3N2M1，IV期）。
图1 CT示肠系膜内多发肿大淋巴结
图2 CT示肠系膜内肿大淋巴结
图3 CT示右侧腹股沟转移灶
图4 CT示左肺转移灶
1.3 治疗经过 患者血小板重度减低，使用重组人血小板生成素（特比澳）15,000 U皮下注射，1次/d，共9 d；
白介素-11（巨和粒）3 mg皮下注射1次/d，共9 d治疗，血小板无明显回升。2021年8月13日行脾动脉下极部分分支栓塞术，栓塞后造影提示约30%脾脏不显影；
同时通过肠系膜下动脉造影，找到肿瘤原发灶供血血管后予以栓塞。术后患者血小板回升至84×109/L，后下降至34×109/L。2021年9月14日行第2次脾动脉分支栓塞术，栓塞后约50%脾脏体积不显影。术后血小板回升至272×109/L。2021年9月23日至2021年11月17日先后行4周期mFOLFOX+西妥昔单抗方案全身治疗（奥沙利铂85 mg/m2静滴D1，亚叶酸钙400 mg/m2静滴D1，氟尿嘧啶400 mg/m2静滴D1，2,400 mg/m2持续静脉输注48 h，西妥昔单抗400 mg/m2静滴D1，后500 mg/m2静滴，1次/2周）。2021年11月21日复查全腹增强CT提示：直肠下段肠壁增厚，恶性肿瘤考虑，对照前片，周围多发淋巴结缩小，渗出减少，原右侧腹股沟转移瘤未见显示（见图5～6）。2021年12月9日复查盆腔MRI提示：低位直肠癌，T2，肿瘤主体位于后壁及两侧壁，STAG1，N0，CRM（-），EMVI（-）（见图7）。2021年12月6日肺部CT提示：左下肺结节消失（见图8）。2021年12月14日行“腹腔镜辅助下腹会阴联合直肠癌切除+区域淋巴结清扫术”，术中见：腹腔内，腹膜返折上方未见转移性结节，切除后剖视肠管，见肿瘤占据肠腔约5/6周。术后病理提示：隆起型中分化腺癌；
浸润深度：浆膜下层；
肿瘤出芽分级：G1；
低分化细胞簇分级：G1；
脉管累犯：未见；
神经累犯：未见；
上、下切缘均阴性；
肠周淋巴结10枚均未见癌转移；
病理分期（AJCC癌症分期）：YT3N0M1；
肿瘤化疗后退缩反应-TRG分级：3级。术后继续全身治疗。
图5 CT示原腹股沟肿转移灶消失
图6 CT示肠系膜肿大淋巴结缩小消失
图7 MRI提示肠系膜肿大淋巴结消失
图8 CT示左肺下叶病灶消失
随着结直肠癌发病率的升高，同时伴随其他疾病的患者越来越多。我国是乙肝大国，肝硬化患者众多，结直肠癌伴随乙肝肝硬化患者，通常有脾亢、血小板减少，使结直肠癌手术治疗过程中，出血风险升高；
化疗等全身治疗，也可能因此而推迟。对于原发灶广泛浸润的直肠癌，放射治疗后缩小不明显的，后续处理也相对棘手。
纠正血小板减少常用的方法有输血、使用血小板生成素（TPO）受体激动剂、脾切除术等。输血小板可使血小板计数短时间升高，但难以持久维持[1］，适用于术前改善血细胞等临时处理。而大多数的肠癌患者化疗周期要持续半年甚至更久，反复输血可能带来输血相关的感染、发热、过敏反应甚至血小板抗体产生等不良后果[2-3］。
肝硬化患者中，脾隔离和血小板生成素（TPO）合成的减少，被认为是引起血小板减少的主要原因；
因此不少文献将使用TPO受体激动剂作为纠正血小板减少症的一种重要方式[4-5］。本例患者治疗过程中，TPO受体激动剂的使用并未使血小板持续有效回升。如保守治疗无效，在有创操作中，通常选择脾切除术来减少对血小板的破坏，从而改善血小板计数，但切除整个脾脏，创伤巨大，恢复缓慢，对于肿瘤患者，需要耽误更长的时间等待抗肿瘤治疗。且脾切除术有众多的相关并发症，如感染、门静脉血栓、胰尾损伤、出血等[6］，即使腹腔镜技术的广泛应用，也无法使其成为一种理想的治疗方式。
部分脾栓塞术（partial splenic embolization，PSE）是一种更安全的替代方法，通过选择性栓塞部分脾组织的血供，减少进入脾脏的血流，从而减少对血小板的破坏。不仅可以持久改善外周血细胞，且创伤较小，保留脾脏的免疫和滤过功能，还可以降低门静脉压力，改善肝功能[7］。因此，本例患者选择PSE治疗血小板减少症。但目前对栓塞多少脾组织较为合理尚无统一定论。显然栓塞的组织越少，损伤和并发症越小，但血小板回升的效果也越差，持续时间越短；
本例患者第1次PSE栓塞30%脾组织，血小板最高仅回升至84×109/L，很快又再度下降；
直到第2次栓塞更多脾组织后，才获得持久且满意的血细胞改善。然而过多的脾脏组织栓塞可能造成大面积的脾组织坏死，引发腹痛、发热等症状，也易继发感染、脾脓肿等并发症。有文献支持栓塞50%～80%脾组织是较为合理的区间，可以达到治疗效果和并发症控制的平衡[8］。
晚期结直肠癌患者通常还面临原发灶广泛浸润，难以手术切除，仅全身治疗可能出现肿瘤耐药的难题。有文献报道，采用供血动脉介入栓塞阻断血供，可造成肿瘤缺血坏死，增加原发灶切除率[9］。本例患者在脾动脉栓塞的同时，行原发灶供血血管栓塞，后续联合全身化疗，使得原发灶出现明显缩小，得以手术切除。
本例患者的治疗过程表明介入栓塞技术可以在结直肠癌患者的治疗中发挥重要作用，为需要化疗且伴有重度血小板减少症、原发灶广泛浸润、无法切除的结直肠癌患者提供了另一种治疗思路，PSA技术可以通过较小的创伤，实现血小板的持久回升，使化疗顺利进行。原发灶供血血管栓塞可增加对肿瘤的杀伤效果，提高手术切除率。但介入技术的应用对于肿瘤患者生存改善的影响有待更进一步的研究。
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