人工神经网络技术与循环肿瘤细胞、TFF3、APOC1联合应用于肺癌诊疗中的效果分析
时间：2023-02-24 20:10:05 来源：千叶帆 本文已影响人
高阳辉 刘传文 李慧敏 刘 琳 白宗达
早发现早治疗是改变肺癌患者预后的重要前提，血清肿瘤标记物是恶性肿瘤筛查及诊断的重要依据之一，且相比于病理活检及影像学检查，血清肿瘤标记物检测创伤小、价格低廉，是包括肺癌在内的多种恶性肿瘤的主要筛查方式。但单个肿瘤标记物在筛查恶性肿瘤中的灵敏度及特异度均较低，临床应用价值不高，而多个肿瘤标记物联合检测则有希望提高筛查效果[1-2]。建立一种基于多种肿瘤标记物检测数据的只能诊断模型，在减轻临床工作量，提高肺癌临床筛查效果中具有重要意义[3]。
人工神经网络(artificial neural networks,ANN)具备大规模并行处理能力及信息存储功能，在疾病智能诊断系统构建等多个领域中均具有良好应用价值[4]。本研究利用ANN对外周血循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTC)、三叶因子3(trefoil factor3,TFF3)以及载脂蛋白C1(apolipoprotein,APOC1)等三项肿瘤标记物进行联合检测，为肺癌诊断提供参考。
1.1 研究对象
将2019年1月至2021年1月间收治的92例肺癌患者，80例肺良性病变患者以及52例健康体检合格的同龄健康志愿者分别纳为肺癌组、肺良性病变组及健康对照组。其中肺良性病变组及肺癌组患者均经病理检查证实。其中92例肺癌患者中非小细胞肺癌79例，小细胞肺癌13例，肺癌患者采集血液标本前均未接受过肺癌相关放化疗或手术治疗，均未首次确诊。80例肺良性病变患者中，肺结核26例，肺炎36例，慢性支气管哮喘18例。其中肺癌组中男性60例，女性32例，年龄57～83岁，平均(69.74±10.01)岁，肺良性病变组中男性63例，女性17例，年龄55～80岁，平均(70.11±7.85)岁，健康对照组中男性41例，女性11例，年龄53～84岁，平均(72.03±8.41)岁。
1.2 检测方法
血清CTC水平检测：患者行肘静脉穿刺使用游离DNA保存管采集外周血10.0 ml，通过阴性富集技术+免疫荧光原位杂交(imFISH)检测外周血CTC表达情况。
血清TFF3以及APOC1水平检测：采集被研究者外周血6 ml，3000 r/min快速离心15 min，分离上层血清，均分为两份，分别用于血清TFF3以及APOC1水平检测。ELISA检测血清TFF3水平，试剂盒购自武汉优尔生物技术股份公司。单克隆抗体法检测血清APOC1水平，试剂盒购自武汉塞培生物。
1.3 统计学方法
1.4 数据归一化与分组
人工神经网络sigmoid传递函数要求输入的参数在[0,1]之间，首先进行归一化处理，转化公式为：y=(x-minvalue)/(maxvalue-minvalue)，其中y、x、maxvalue、minvalue分别为归一后的值、归一前样本测定值、归一化前样本最大及最小值。
为考察ANN预测模型的可靠性与泛化性，按照3∶1的比例将各组归一化的数据集随机分为训练集与测试集。
1.5 ANN设置与训练
ANN预测模型采用训练集建立，并对各自相对应的测试集进行预测，采用反向传播(BP)学习法的BP网络模型，设置参数：确定BP网络结构。
已知一个三层的反向传播神经网络可完成任意n维到m维的映射，本研究所采用的BP神经网络有3层结构，包括输入层、隐含层及输出层。输入层神经元3个(即输入特征数)，隐含层神经元8个，输出神经元1个。使用函数newff创建前馈神经网络。隐含层采用S型激活函数tansig.m，输出层采用线性激活函数purelin.m，训练函数采用trainlm。网络训练预设迭代次数为3000次，每10次显示一个误差，预设目标误差1×10-5，学习效率根据经验设置为0.7，为防止振荡，有效加速收敛，本研究中加入动量项，动量因子mc=0.95。
2.1 三组血清CTC、TFF3以及APOC1水平比较
肺癌组、肺良性病变组以及健康对照组患者外周血CTC阳性率、TFF3以及APOC1水平比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 三组外周血CTC、TFF3以及APOC1水平比较
2.2 人工神经网络训练集识别结果(图1)
设置健康对照组拟合输出值为0.2，肺良性病变组拟合输出值为0.6，肺癌组输出值为1.0，BP神经网络开始训练后，随着迭代次数的增加，误差逐渐减少，在经历过400次迭代后，误差达到预期目标，停止网络训练。训练集识别结果：训练集中69例肺癌患者均被识别为肺癌，60例肺良性病变患者均被识别为良性，39例健康志愿者均被识别为正常。BP神经网络度训练集各组的识别率均达到100%。
图1 人工神经网络训练集识别结果
2.3 人工神经网络预测集识别结果(图2)
预测集中13例健康志愿者中有11例被识别为正常，20例肺良性病变者中有17例被识别为良性，23例肺癌患者中有21例被识别为肺癌，见表2。BP神经网络对预测集中健康对照组、肺良性病变组以及肺癌组的识别正确率分别为91.30%、85.00%及84.62%。
图2 人工神经网络预测集识别结果
表2 人工神经网络预测集识别结果/例
由于肺癌临床表现缺乏特异性，很多患者首次确诊时，疾病就已发展至晚期，错过最佳治疗时间。血清肿瘤标记物蛋白芯片检测系统能辅助早期肺癌筛查，且具有价格低廉、取材方便的特点。单一的肿瘤标记物的临床应用价值往往十分有限，联合肿瘤标记物筛查则可有效提高单一指标的应用效果[5-6]。但过多的标志物联合检测不仅会浪费医疗资源，还会增加检测假阳性占比。
本研究选取CTC、TFF3以及APOC1 3种肿瘤标记物作为研究指标。CTC是指进入循环系统的肿瘤细胞，其不仅参与肿瘤隐性微转移，也是肿瘤远处转移的基础，与肺癌的发生及发展间关系密切[7-8]。TFF3属于三叶因子家族，是重要的消化系黏膜保护因子，能保护及修复上皮细胞，并参与细胞增殖、凋亡及肿瘤侵袭[9-10]。有研究表示[11-12]，乳腺癌细胞内TFF3呈高表达，并可促进肿瘤细胞增殖与浸润。APOC1属于载脂蛋白C家族，其不仅参与脂质转运与代谢，近年来有研究证实，APOC1还参与肿瘤的发生与发展，有学者发现，结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤患者血清APOC1水平均异常升高。杨凤鸣等[13]研究发现，血清APOC1与肺癌肿瘤分期、分化程度及淋巴转移间关系密切。综上，外周血CTC、TFF3以及APOC1均与肺癌的发生及发展间存在密切联系，可成为早期肺癌筛查的潜在标志物。本研究发现，与肺良性病变者及健康对照组患者相比，肺癌患者外周血CTC、TFF3以及APOC1水平异常升高。
ANN是一种非线性信息处理工程系统，其具有模拟人脑的组织结构与运行机制，打处理大规模及分布式信息，并具有良好的自适应性、自组织性、联想功能及容错性[14-15]。随着ANN技术的不断发展，ANN联合多种肿瘤标记物筛查肺癌已成为临床研究重点，本研究利用以上3种标记物建立了ANN联合肿瘤标记物肺癌诊断模型。研究结果显示，该诊断模型对预测集进行预测，结果显示，预测集中13例健康志愿者中有11例被识别为正常，20例肺良性病变者中有17例被识别为良性，23例肺癌患者中有21例被识别为肺癌。BP神经网络对预测集中健康对照组、肺良性病变组以及肺癌组的识别正确率分别为91.30%、85.00%及84.62%。
综上所述，基于外周血CTC、FTT3以及APOC1联合检测建立的ANN预测模型，能有效鉴别健康者、肺良性病变及肺癌患者，可用于临床肺癌辅助诊断，提高肺癌筛查效果。
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