基于临床医案的扩张型心肌病组方用药规律研究
时间：2023-02-25 19:00:06 来源：千叶帆 本文已影响人
王小玲，苏德伟，袁 鹏，吕仕超
扩张型心肌病是指在没有异常负荷(高血压、瓣膜疾病)或冠状动脉疾病导致整体收缩功能障碍的情况下，存在左心室或双心室扩张和收缩功能障碍[1]，是引起心力衰竭、心律失常和猝死的常见疾病之一[2]，其在国内的发病率为13/10万～84/10万[3]，且病人远期生存率较低，5年死亡率为46.8%[4]，给社会和家庭带来严重负担。目前，现代医学对于扩张型心肌病的病因、发病机制仍未明确，除心脏移植外，尚无有效的治疗方法[5]。国学大师章太炎云：“中医之成绩，医案最著”，名医临床验案是名医临床学术思想和诊疗经验的集中体现，是中医学习传承和指导临床的重要内容，但医案数量巨大、收录繁杂，缺乏系统的整理和总结，难以被临床所利用。本研究基于中医药治疗扩张型心肌病的临床医案，采用数据挖掘技术探析该病中医治疗规律，以期为临床治疗提供依据。
1.1 数据来源 以“扩张型心肌病”“扩心病”为检索词检索古今医案云平台(V2.1)中的现代医案库和名医医案库，筛选平台截至2019年11月收录的所有中医治疗扩张型心肌病的有效医案。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 明确诊断为扩张型心肌病；
诊疗过程明确；
处方组成完整；
有效医案。
1.2.2 排除标准 未使用中药汤剂治疗；
处方组成不完整；
失治误治医案。
1.3 数据标准化 参考《中华人民共和国药典：2015年版》[6]进行中药数据标准化，如将仙灵脾规范为淫羊藿，云苓规范为茯苓，红参、生晒参规范为人参，山萸肉规范为山茱萸等。
1.4 数据录入 采用双人双录入的方式将数据录入Excel表中，双人数据核对一致后，将处方数据导入古今医案云平台(V2.1)。
1.5 数据分析 采用数据挖掘分析模块对中药数据进行频次统计、药性分析、关联分析、聚类分析、复杂网络分析。
共筛选出治疗扩张型心肌病的有效中医验案123例，处方225首，涉及中药201味，用药总频次2 801次。
2.1 药物频次 参考《中药学》[7]分类，临床常用中药频次≥30次的药物可归属于补气药(522次)、利水药(351次)、活血药(230次)、补血药(145次)、温阳药(71次)、养阴药(71次)。详见表1。
表1 治疗扩张型心肌病高频药物(频次≥30次)
2.2 药性分析 中药四气五味归经统计显示：四气以温(725次)、平(602次)为主，五味以甘(1 657次)、辛(952次)、苦(783次)为主，归经以肺(1415次)、脾(1 221次)、心(1 124次)、肾(831次)为主。详见图1～图3。
2.3 关联规则分析 利用关联规则分析(置信度≥0.45，支持度≥0.3，提升度>1)治疗扩张型心肌病的常用药物组合，得到强关联药物组合(见表2)，其中，益气健脾利水药对5对，温阳健脾利水药对3对，益气活血利水药对2对，益气温阳药对1对，由此可推断中医治疗扩张型心肌病常用益气、健脾、利水、温阳、活血的治法。
图1 四气雷达图
图3 归经雷达图
表2 常用药物关联规则分析
2.4 聚类分析 采用欧氏距离、最长距离法对高频药物进行聚类分析，得出聚类分析图(见图4)，聚类关系分类见表3。
图4 高频药物聚类分析图
表3 高频药物聚类分析表
2.5 复杂网络分析 运用复杂网络分析技术(节点度≥140)获得扩张型心肌病治疗中所使用的核心方药组成，其药物组成为黄芪、茯苓、丹参、白术、麦冬、葶苈子、甘草，主要功效为益气养阴、活血利水。
通过对药频次统计发现：治疗以补气药使用最多，其中黄芪使用频率最高，《本草备要》中记载其可“补中，益元气，温三焦，壮脾胃”，功能益气升阳，补脾益肺，大补元气而保证气的温煦、推动、气化作用[8]。药理研究证实，黄芪通过抑制磷酸二酯酶活性，使心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)含量增加，从而增强心肌收缩力[9]，且黄芪提取物黄芪甲苷Ⅳ通过miR-135a-5p瞬时受体电位M7通道(TRPM7)- 转化生长因子-β(TGF-β)/Smads靶向途径抑制心脏纤维化[10]。《医学真传》：“气非血不和，血非气不运”，气为血之帅，气的推动作用是血液运行的动力，心气旺盛则血脉运行流畅，心气不足则推动无力，导致血脉瘀阻，久则心体胀大，《金匮要略》：“心气不足，邪气入中，则胸结而气短”。多数医家认为心气亏虚是本病的根本，在此基础上可出现阳虚、阴亏、血瘀、水停等证[11-15]。药物关联分析及聚类分析中药物组合多具有益气之功效，在此基础上合用温阳药、养阴药、健脾药、活血药、利水药等。
《伤寒治例》：“气虚停饮，阳气内弱，心下空虚，正气内动而悸也”，气虚损阳，则心阳不振，有医家认为心阳不足为本病后期表现[16]。心气虚损日久，阴津化生受累，则表现为气阴两虚证。史海波等[17]通过分析2 121例病人结果显示，益气养阴法辅助治疗扩张型心肌病可有效改善病人临床综合疗效，增加左室射血分数(LVEF)，缩小左室舒张末期内径(LVEDD)，下调血清N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平及提高病人运动耐量(6 min步行距离)，从而提高病人生存率、改善生活质量，通过益气温阳、益气养阴调节脏腑气机，促进气血生成，则心神得养，心之功能得以恢复。
《石室秘录》言：“心胀者……吾今不治水湿，单去健脾，反有生意。”脾为后天之本，主运化充盈心脉，心血充盈是血液循环的基础。心为脾之母，心气虚日久累及心阳，则心阳温煦脾运化之功能减弱，且随着现代生活节奏逐渐加快，劳逸不当，忧虑过度，及嗜食膏粱厚味等可损伤脾胃，均可导致脾胃运化失司，心神失养而致病。由常用药物关联规则分析可得，白术、茯苓同现频次最高，提升度>1，呈强关联关系，两药配伍始见于张仲景的《伤寒论》和《金匮要略》[18]，是脾胃气虚证的常用药对，聚类分析C1治以益气健脾，脾胃居于中焦，为全身气机之枢纽，枢机一开，则诸脏气机皆得通达，使邪有去路，气血运行得以通畅调和，真气内存，病去正安[19]。
王晓景等[20]通过统计分析发现，扩张型心肌病实性证候主要为血瘀、水停。聚类分析C2功在益气活血利水，C5功在补血活血、利水渗湿。《医林改错》中记载：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。若元气亏虚，则行血无力，导致血瘀痹阻，不通则痛，出现胸痛等表现。一项Meta分析显示，益气活血方药联合临床常规治疗方案有较好的改善扩张型心肌病病人临床疗效，改善心功能指标等优于单纯常规治疗方法[21]。陆曙等[22]研究发现，扩张型心肌病病人随着由单证素“虚”到兼夹证素“虚”兼“瘀”的过程中，抗心肌抗体水平呈增高趋势。在动物模型研究中显示，自身免疫直接参与扩张型心肌病的发病机制，破坏编码负性免疫调节受体PD-1的基因导致扩张型心肌病的发展，并在心肌细胞表面产生免疫复合物[23]。免疫吸附和静脉注射免疫球蛋白对扩张型心肌病和终末期心力衰竭的心功能有明显的改善作用[24-28]。益气养阴、活血化瘀法组成的中药复方通过下调小鼠心肌组织细胞间黏附因子-1(ICAM-1)的表达，减轻自身免疫损伤[29]。此外，《灵枢》曰：“营气者，泌其津液，注之于脉，化以为血”。气虚则化生血的功能减弱，从而导致血虚，《丹溪心法》：“怔忡者血虚，怔忡无时，血少者多”。研究发现，扩张型心肌病病人血红蛋白水平与心力衰竭程度呈负相关[30]，铁缺乏性贫血和扩张型心肌病常一起发展并相互加剧[31]，贫血病人较非贫血病人左心室扩张更大[32]。周桢等[33]在西药的基础上配以养血活血法，结果显示治疗组和对照组的左室收缩末期内径(LVESD)、LVEDD、LVEF在治疗前后组内对比均有改善，且治疗组临床总有效率优于对照组。“血为气之母”，血能生气，亦能载气，气依附于血的运载而周达全身，血瘀则气亦滞，故补血活血即是生气、行气，益气扶正则气血通畅，血瘀可消。
《金匮要略·水气病》：“血不利则为水”。水凌心肺则可见咳逆依息不得卧，水性趋下，流注于下肢可见水肿。由频次分析可知：茯苓、泽泻、猪苓、车前子、薏苡仁等利水药物使用频率较高，药物关联分析中：桂枝→茯苓，附子→茯苓，桂枝→白术，葶苈子→茯苓，茯苓、丹参→黄芪均有利水的作用，其治则与现代医学理论相符，即存在体液潴留的病人应合理使用利尿剂[2]。邓铁涛教授认为扩张型心肌病病人根本已虚，水饮之标实一时又难除，利水唯恐伤阴，应使用利水而不伤阴之药[19]，如高频药物中的茯苓、猪苓、车前子、泽泻等，其中茯苓使用频率最高，其味甘、淡，归心、肺、脾、肾经，具有利水而不伤正气之功，为利水消肿之要药[7]，现代药理研究其利尿作用机制与茯苓素具有潜在的拮抗醛固酮受体活性有关[34]。由此可见，在扩张型心肌病的治疗过程中应重视利水而不忘护阴的临床思维。
综上所述，通过收集、整理、挖掘名老中医治疗扩张型心肌病的医案，发现扩张型心肌病治疗用药多以益气为主，根据兼挟的虚实不同分别佐以健脾、养阴、温阳、活血和利水之法，同时注重活血而不忘养血，利水而不忘护阴的临床思维，符合相关中医理论，可为临床治疗及研究此病提供借鉴。
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