分化型甲状腺癌的外科诊疗进展

肖曙光，罗恩茜，杨二龙，朱磊，梅振宇

（皖南医学院弋矶山医院甲乳外科，安徽 芜湖 241001）

甲状腺癌的发病率近年来迅速上升，其中大约70%～80%的甲状腺恶性肿瘤是甲状腺乳头状癌［1］。甲状腺癌根据组织学分类可分为分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌，其中分化型甲状腺癌主要是指滤泡状甲状腺癌和乳头状甲状腺癌。这两种分化型甲状腺癌，肿瘤的生长速度一般都是较缓慢，均是预后较好的甲状腺癌。随着患者增长迅猛，甲状腺癌的新技术也发展迅速。目前常用的治疗手段除了经典的手术治疗、内分泌治疗外，放疗与分子靶向治疗等技术也在不断进步。随着国内外许多相关指南的更新和迭代，如何科学、合理、规范、个体化、精确地治疗分化型甲状腺癌备受关注。本文就近年来外科治疗观念的转变、新技术的开发与应用、术后规范化管理等方面进行了综述。

1.1 超声上世纪末，随着高频探头彩色多普勒成像技术的应用，超声已经能够检测出内径大于2 mm的极小病灶，并能清楚展现病灶的内部结构，是否有包膜、点状强回声等微小结构变化，以及彩色血流信号和多普勒频谱的改变。彩超作为一种价格实惠、操作便捷、无创可靠的查验方法，现已成为甲状腺结节术前评估的首推方法。区别良恶性甲状腺结节主要以良性结节是以高回声为主，具有彗星尾征象，边界规则，内部血管较少，一般无明显血流信号。而甲状腺恶性结节则完全相反，其具有形态不规整，边界结构模糊不清，实性低回声，砂样微钙化，受血管生成因子等因素的影响，内部新生血管大量分布，而且血管分支多，排列紊乱，血流速度较快。而在彩超下检测淋巴结，考虑转移的淋巴结常表现为轮廓欠清晰，形态失常，包膜欠光整，内部结构部分破坏，皮髓质分界不清等。但检查过程中受诊断医师主观评判和诊疗经验的影响较大，如存在良恶性并存，超声征象与非典型超声图像重叠，不能显示小结节内部血流信号特征，这也导致了不可避免的误诊和漏诊。另外超声造影和超声弹性成像技术，可作为超声诊断分化型甲状腺癌的辅助手段，但不推荐常规应用［1］。

1.2 细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy，FNAB）FNAB可分为细针抽吸活检和无负压细针活检。目前情况下，两种方法均推荐超声引导下穿刺（ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy，US-FNAB）。临床上，这两种方法可根据病情和实际情况选择或结合使用［1］。FNAB在不同指南的应用中也不尽相同。2009年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）指南［2］与我国在2016年发布的甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识［3］中皆以穿刺直径规定为＞0.5 cm作为FNAB的适应证，但2015年美国甲状腺协会指南［4］、美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）［5］、欧洲甲状腺学会（European Thyroid Association，ETA）［6］等近年来多个指南均推荐FNAB检查仅适用于直径大于或等于1 cm的甲状腺结节。对于小于1 cm的结节，惟有患者具有甲状腺恶性肿瘤家族史，超声检查考虑恶性可能，或超声提示有淋巴结转移，以及年轻时有头颈部放疗史，否则不建议进行FNAB检查［3］。

1.3 诊断性肿瘤标记物BRAF基因位于人类7号染色体上，负责编码RAF家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。它是Ras-AF-MEK-ERK/MAPK信号转导通路的重要组成部分，在细胞分裂、增殖和转化中发挥重要作用［7］。BRAFV600E位于BRAF基因第15外显子，其突变是由于外显子上的T1799A点突变，导致缬氨酸被谷氨酸所取代。因此可以通过检测BRAFV600E是否发生突变来确认是否触发肿瘤的发生。然而，单独使用BRAF基因突变来诊断甲状腺癌有一定的局限性，而且肿瘤的发生也涉及多个基因。因此我们需要结合甲状腺癌诊断和其他相关突变基因来预测甲状腺癌患者的预后。

目前滤泡性甲状腺癌的诊断仍依赖于滤泡细胞的病理证实，这些滤泡细胞缺乏乳头状甲状腺癌中所见的核非典型性以及包膜和（或）血管侵犯。一般来说，仅凭细胞学特征很难区分二者区别。最近，多项研究表明，使用端粒酶逆转录酶（TERT）基因启动子突变、mRNA表达以及启动子甲基化水平来鉴别甲状腺滤泡癌和甲状腺滤泡腺瘤中能获得较高的阳性预测值和特异度［8-10］。但目前这些结论只限于在预测模型中，未应用于临床，因此对于其有效性仍缺乏相应验证。

2.1 积极监测2015年ATA指南［4］指出积极监测是对于低风险的甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）患者立即行手术的一种可能的替代疗法，这能最大限度地减少非必要的手术和提高患者的生活质量，但国际上对此争议很大。在启动积极监测前，需要综合评估患者及肿瘤的诸多因素。2016年发布的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识》［3］也指出，对于积极监测应谨慎对待。需要全面评估患者的临床分期及风险评估，除了肿瘤无明显进展、无远处转移外，还应充分了解患者心理承受能力，在做出决定前与患者及其家属充分沟通。

2.2 微创治疗近年来，微创治疗甲状腺结节的新技术也在不断发展，如超声引导下经皮穿刺乙醇注射消融术（ultrasound-guided percutaneous ethanol ablation，UPEA）和热消融术等。目前临床上UPEA最常见的是应用于肝癌的治疗中。在甲状腺癌的治疗中，Hay等［11］最早于1993年首次应用UPEA治疗甲状腺癌复发性颈部淋巴结转移的情况，并于2013年报道了该项技术在PTMC治疗应用进展及其技术的有效性，探讨如果甲状腺癌颈部淋巴结有转移，使用该项技术治疗的疗效与安全性。除此之外，国内外对该项技术尚无进一步的相关研究与报道。

目前热消融技术发展迅速，包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和激光消融（LA）。这项技术拥有创伤小、体表无疤痕、并发症少等优点，现已广泛运用于许多肿瘤的诊治方案中。在甲状腺良性肿瘤的治疗中，热消融的效果已得到广泛证实。虽然有文献综合评价了热消融治疗PTMC的疗效和安全性［12］，但热消融治疗在甲状腺恶性肿瘤的应用尚有待商榷。2018年，我国发布了热消融技术在甲状腺结节、PTMC和转移淋巴结中应用的专家共识［13］，手术操作人员的操作经验、肿瘤消融不彻底、肿瘤残留风险等方面还存在问题，因此，对于常规能手术治疗的患者，一般并不推荐其使用该项技术。该项技术目前还处于前瞻性研究，如对不能常规手术治疗或者有强烈意愿的患者。

3.1 甲状腺切除方式手术切除是分化型甲状腺癌的首选。目前国内外指南均已达成共识：单侧患叶全切+峡部切除术为最小手术术式。我国指南［14］指出：肿瘤T分级为T1、T2，单发的腺内分化型甲状腺癌，复发风险低，无颈淋巴结转移和远处转移，对侧腺无结节，可行腺叶切除+峡部切除。这与2015年ATA指南［4］和2020年NCCN指南中建议的手术适应证基本一致。55岁以上，病灶长度大于4 cm，包膜外侵，有远处转移者行甲状腺全切除术。相对于患叶全切+峡部切除术式来说，全甲状腺切除术有助于碘-131（131I）的后续治疗和长期监测血清甲状腺球蛋白水平，以评估复发的风险。也有助于切除对侧甲状腺中可能漏诊的小病灶。另一方面，全甲状腺切除术中喉返神经损伤或甲状旁腺功能减退的风险高于单侧甲状腺切除术。所以术前必须通过彩超、CT、FNAB等检查来正确评定肿瘤分期、病灶数目，以及病灶是否外侵、淋巴结转移、病理亚型，以确定手术切除范围。根据疾病分期、复发风险，将患者详细病情及术后可能出现的并发症详细告知患者及家属，衡量手术风险，制定有效的治疗方案，实现个体化治疗。

3.2 淋巴结清扫目前各国指南随着更迭变迁，对于中央区淋巴结清扫范围已基本达成一致，即上起自舌骨，两侧界为颈总动脉内侧缘，下至无名动脉上缘，包括Ⅵ和Ⅶ区。但对于预防性中央区淋巴结清扫（prophylactic central neck dissection，pCND），目前依然有两种观点，我国［15］和日本［16］指南推荐常规行pCND，其理论基础是pCND可降低局部淋巴结的复发率，pCND与甲状腺手术可通过同一手术切口进行，不会明显增加手术时间。如果中央区淋巴结复发，再手术的难度和并发症发生率会增加。而欧美指南［4-5，17］只推荐对T3、T4期以及颈侧方淋巴结转移（cN1b）或为了计划后续治疗策略所需的中央区淋巴结阴性（clinically uninvolved central neck lymph nodes，cN0）行pCND；
而无复发危险因素的T1、T2期与无腺外侵袭的cN0的甲状腺乳头状癌及大多数甲状腺滤泡状癌，则不推荐pCND。他们认为pCND并不降低此类患者的病死率，相反，它会增加喉返神经损伤和甲状旁腺功能减退或永久性手术并发症的风险［18］。

颈侧区淋巴结清扫（lateral neck dissection，LND）的范围经历了多次变动，最初的LND是一个彻底的根治性颈淋巴结清扫术，从Ⅰ到Ⅴ区淋巴结全部切除，还包括颈内静脉、副神经和胸锁乳突肌也一并切除。但这种手术创伤大，并发症多，术后生活质量下降，一直受到质疑。特别对于预后较好的PTC，反而是得不偿失。后来研究发现，颈侧方淋巴结转移主要为Ⅱ～Ⅳ区，其中Ⅲ、Ⅳ区最常见，Ⅰ区极少发生淋巴结转移，因此，一般Ⅰ区不需要清扫。LND最常见的并发症为副神经损伤，主要发生在Ⅱb区和Ⅴa区。研究发现如果颈侧区超两个区域有淋巴结转移或者Ⅱa区有淋巴结转移是Ⅱb区淋巴结转移的危险因素［19］；
Ⅴ区淋巴结转移虽然可高达20%以上，但相对于Ⅱ～Ⅳ区转移发生率是明显降低的，且主要发生于Ⅴb区［20］。因此目前欧美指南［4，17］推荐对存在颈侧区淋巴结转移的患者应行Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴb区淋巴结清扫，只在有临床证实存在淋巴结转移时清扫Ⅱb和Ⅴa区。2017年我国《分化型甲状腺癌颈侧区淋巴结清扫专家共识》［15］中指出颈侧区淋巴结清扫范围为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴb区。对比来说，我国共识和NCCN指南皆指出，在能保证副神经功能的情况下，推荐同期清扫Ⅱb区。对于颈侧区淋巴结清扫的手术指征，大部分指南均仅推荐行治疗性LND，除了日本指南［16］推荐行预防性LND。颈部解剖结构较复杂，颈侧区淋巴结清扫术对外科医生要求较高，因此，外科医生应严格掌握手术指征，减少不规范的手术术式，才能有效提高患者预后并保证生存质量。

4.1 腔镜在甲状腺癌的使用以往的甲状腺癌传统外科手术中，虽然治疗效果明显，但由于大部分的手术切口为颈部横切口，由于黄种人易瘢痕增生的特点，影响其美观。对于年轻或者爱美女士而言，往往难以接受，并极可能造成心理压力及创伤。因此，各种内镜技术被应用于甲状腺的治疗。由于腔镜技术的完善与发展，腔镜甲状腺手术拥有多种入路方式，而其中首选的是胸前入路，是目前最普遍的入路方式。它包括胸乳入路和全乳晕入路［21］。经口甲状腺切除术是一种内镜下通过自然腔道进行手术的技术，能达到真正的无疤痕体表和良好的美容效果。但缺点是将Ⅰ型切口改为Ⅱ型切口，手术时间长导致麻醉药副反应发生率高，术后疼痛难以进食等，因此，术后康复治疗尤为重要［22］。此外，经口甲状腺手术作为一种逆向视觉转换，与胸前入路完全相反，而与颏下入路有着相同的特点［23］。随着内镜技术的发展，许多专家随着技术的提升，可以在腔镜手术下行功能性颈淋巴结清扫治疗，这种手术不但避免了行长横型或颈部L型的手术瘢痕，而在隐私保护意识逐渐加强的今天，颈部切口无疤痕，最大程度地保护了患者的隐私。然而，这项技术工作量很大，尤其需要优秀团队的默契配合，否则会影响其彻底性和安全性［24］。

4.2 达芬奇机器人的应用2007年，Kang等［25］将达芬奇机器人手术系统应用于甲状腺手术，全球许多国家开始开展机器人甲状腺手术。机器人手术平台的优点弥补了内镜的缺点。该机器人具有稳定清晰能放大10～15倍的三维视野，便于在狭小空间内精细操作，具有运动灵活、定位准确等优点。有研究发现机器人手术系统与传统的开放手术相比，在减少术中出血、减少术后并发症、提高患者生活质量等方面具有显著的优势［26］。是一种安全有效的甲状腺手术新方法。然而，作为一项新引进的技术，机器人手术也有局限性，包括手术时间长、颈部淋巴结切除不足等。2016年，我国发表了《机器人手术系统辅助甲状腺和甲状旁腺手术专家共识》［27］，根据我国国情，该共识规范了机器人手术中的相关事宜，阐述了机器人手术的局限性与发展前景，这对我国机器人甲状腺手术的发展具有重要意义。

4.3 甲状旁腺的识别保护对于术中甲状旁腺的保护原则，应将所见到的每个甲状旁腺都当做最后一个甲状旁腺来保护。对于术中甲状旁腺的辨认方法有肉眼辨认、沉浮试验、甲状旁腺正显影（注射亚甲蓝等）、纳米炭甲状旁腺负显影鉴定及保护技术、冰冻病理检查、组织液中甲状旁腺素浓度检测（如电化学发光、免疫层析、胶体金免疫分析法等），近红外自体荧光显影技术（nearinfrared autofluorescence imaging，NIRAF）等［28-29］。其中，NIRAF作为一种新的甲状旁腺识别技术，已在国外进入临床实践应用［30］，而国内报道较少［31］。2014年，McWade等［32］首次报道NIRAF技术在甲状腺切除手术中应用，该项技术使用的主要荧光团候选物是细胞外钙敏感受体，它是甲状旁腺主要细胞中以最高浓度存在的G蛋白偶联受体。该项技术不需要任何造影剂，避免使用造影剂带来的伤害。甲状旁腺显示出明显高于甲状腺、肌肉和脂肪的荧光信号。当用光谱学测量时，甲状旁腺的荧光检测显示100%的灵敏度，甲状旁腺信号比甲状腺高1.2～25倍，所有周围组织不发射信号。并且术中成像不需要术前准备。但目前NIRAF技术仅用于开放性手术，尚未应用于腔镜及机器人甲状腺手术中，相信随着科技的进步和技术的发展，NIRAF技术有望成为甲状腺与甲状旁腺手术中的重要辅助工具之一。

5.1 促甲状腺激素治疗促甲状腺激素治疗是甲状腺癌术后的必不可少的重要一环，一方面可以补充分化型甲状腺癌患者所必需的甲状腺激素，另一方面可以抑制分化型甲状腺癌细胞的增殖。美国癌症联合委员会（AJCC）［33］于2017年颁布的第8版分化型甲状腺癌的TNM分期，相对于第7版，更新了预后诊断年龄分界从45岁提高至55岁、T分级的变更、N分级主要变动等。这一更新导致大量患者被重新分类到较低级别［34］。另结合2015版ATA指南与我国指南［14，22］，按复发风险分为低危组、中危组和高危组，根据其复发危险度来个体化调整促甲状腺激素抑制治疗的强度，平衡其治疗的获益与副反应风险，将促甲状腺激素抑制治疗至接近达标的最大可耐受度，并动态监测。

5.2131I治疗术后131I治疗是分化型甲状腺癌综合治疗的重要组成部分。其有2个作用：（1）清除术后残留的甲状腺组织，简称清甲；
（2）清除手术所不能切除的转移灶。2015年ATA指南强烈建议对复发风险高的患者进行131I治疗。对于中度危险分层的患者可以考虑131I治疗。对于低危险分层的患者，可通过监测血清甲状腺球蛋白（TG）水平和131I全身显像来定期随访，考虑是否131I治疗。我国指南［35-36］建议根据TNM分期、复发危险程度分层等因素，对分化型甲状腺癌术后患者进行动态评估，来决定治疗方案。对于无残留、无复发、无转移、无可疑TG升高的中、低危患者，不推荐131I治疗；
如果这些患者体内有残留的甲状腺组织，为便于后续随访可行131I清甲治疗。对于存在高侵袭性组织亚型、神经血管侵犯以及血清中TG可疑增高等危险因素的患者，为降低肿瘤复发及死亡风险可行131I辅助治疗。对于存在局部有残存或者远处转移病灶的高危组患者，应常规行131I治疗。

5.3 分子靶向治疗近年来，随着对肿瘤发生的分子信号转导途径的深入了解，晚期甲状腺癌的治疗经历了快速的发展，每种亚型甲状腺癌都有多种激酶抑制剂药物可供选择，还有许多其他商业上可用的药物也在为此适应证进行研究。根据其靶点位置不同，可分为（1）血管内皮生长因子受体抑制剂，如索拉非尼（Sorafenib）、伦伐他尼（Lenvatinib）等；
（2）BRAF抑制剂，如维莫非尼（Vemurafenib）；
（3）MEK抑制 剂，司美 替尼（Selumetinib）。其它还有如mTOR抑制剂、RET抑制剂等。然而，目前只有索拉非尼［37］和伦伐他尼［38］被美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准为治疗难治性分化型甲状腺癌的靶向药物，这2种药物可用于在外科治疗或放射性碘治疗中无效且处于进展期的患者。由于缺乏大样本随机对照临床试验验证，其他靶向化疗药物如阿昔替尼、帕佐帕尼和舒尼替尼仅作为二线治疗策略。虽然对甲状腺癌分子基础有着更深刻理解，以及更有效的癌症治疗发展已经彻底改变了晚期甲状腺癌患者的治疗方法，但这些药物只能缩小肿瘤并延缓肿瘤进展，却不能治愈肿瘤。因此，找到治疗甲状腺癌的新方法将是未来十年乃至更久的挑战。

MDT诊疗模式是一种基于循证医学为基础的现代新型诊疗模式。目前，它已被应用于多种肿瘤的治疗，在世界范围内得到了广泛的推广并取得了良好的效果［39］。对于复杂性甲状腺癌，可由影像科、超声科等来评估其肿瘤严重程度，有无远处转移。术前麻醉科评估患者气管受压情况来决定插管方式，术中如发现肿瘤位于胸骨后，可由胸心科行开胸处理，如气管侵犯或食道累及予以切除，可由耳鼻喉科行气管修补等。术后患者可转入ICU进一步治疗。通过病理科提供准确病理病情，后续由核医学科制定详细的131I治疗方案，长期治疗由甲状腺外科、影像科、肿瘤科等学科共同完成。应用MDT模式可以充分发挥多学科合作的优势，加强学科间的合作，为患者提供优质可靠的诊疗方案，进而实现个体化、精细化治疗，从而大幅减少患者术后并发症，延长患者生命，提高患者术后生活质量，减轻社会负担，最终造福于甲状腺癌患者。

未来随着科技的发展，会有越来越多的新技术应用于甲状腺癌的诊疗过程中。通过更加准确的术前诊断，更加精细的术中操作，更加完备的术后治疗，可以实现患者治疗全部过程中个体化、精准化管理。通过对诊疗过程的规范，各学科的优势互补，甲状腺癌患者的预后及生活质量将会得到大幅度提高。

猜你喜欢 甲状腺癌分化淋巴结 甲状腺癌“低位领”式与“L”型切口淋巴结清扫术的比较承德医学院学报(2022年2期)2022-05-23两次中美货币政策分化的比较及启示清华金融评论(2022年4期)2022-04-13喉前淋巴结与甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的相关性研究天津医科大学学报(2021年4期)2021-08-21分化型甲状腺癌切除术后多发骨转移一例国际放射医学核医学杂志(2021年10期)2021-02-28分化型甲状腺癌肺转移的研究进展国际放射医学核医学杂志(2021年10期)2021-02-28护理干预在降低甲状腺癌患者焦虑中的应用研究中华养生保健(2020年4期)2020-11-16鲁政委：房地产同城市场初现分化房地产导刊(2020年7期)2020-08-24淋巴结肿大不一定是癌养生保健指南(2019年11期)2019-12-17新兴市场货币：内部分化持续中国外汇(2019年14期)2019-10-14按摩淋巴结真的能排毒？恋爱婚姻家庭·养生版(2017年5期)2017-05-04 相关热词搜索：诊疗，分化，外科，