前列腺癌根治术后Gleason评分升级的影响因素分析（基于2019版ISUP分组）
时间：2023-02-26 08:00:10 来源：千叶帆 本文已影响人
宋鸿文，王继鑫，阿斯木江·阿不拉，王玉杰，王文光
前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤，前列腺癌不同的风险分层决定着不同的治疗方案及预后，Gleason分级系统在评估前列腺癌风险方面起到非常重要的作用。目前临床上常用的、最准确Gleason分级系统是2014年国际泌尿病理协会提出的（2014 ISUP分组系统），2014 ISUP分组详细和明确的界定前列腺癌Gleason 各级形态标准及预后区别，临床应用广泛［1］。临床工作中常常发现前列腺癌患者穿刺病理与根治术后病理Gleason 评分（Gleason score，GS）不一致，这一定程度上增加了患者病情的不稳定性从而影响治疗计划，给泌尿外科医师带来较大的挑战。国内外相关方面研究较多，最早可以追溯到20 世纪，到如今，报道影响GS 变化的因素众多，大部分研究关注于前列腺癌根治术（radical prostatectomy，RP）后GS 的升级（Gleason grade upgrading，GGU）［1］。本研究基于2014 ISUP分组，探讨RP 后GGU 的影响因素。
1.1 一般资料
本研究为病例对照研究。纳入标准：新疆医科大学第一附属医院泌尿外科2016年至2021年行RP 的所有患者。排除标准：①行经尿道前列腺电切术后确诊的前列腺癌患者；
②临床资料不全者；
③RP 前行放化疗的患者。最终纳入189 例患者，根据RP 术后是否有GGU分为GGU 组（60 例）及非GGU 组（129 例）。
1.2 评价指标
收集年龄（66.09±6.73）岁、体质指数（BMI）（25.26±3.22）kg/m2、行前列腺穿刺到RP 的时间（32 天，21～57 天）、既往史、个人史、检验指标、影像学数据、穿刺病理结果等数据。其中前列腺体积为核磁显像中3 条径线相乘再乘以0.52，前列腺增生症状定义为患者就诊时有尿频、尿急或排尿困难症状，穿刺阳性率计算的分母均为13 针。穿刺肿瘤组织长度为穿刺样本中肿瘤组织最长的长度。本研究采用2014 ISUP分组系统，根据病理结果分为1 至5 组，GGU 定义为RP 后病理较穿刺病理ISUP分组升高，见表1。
表1 RP 术后ISUP分组情况
1.3 穿刺过程
穿刺前夜及当天早上分别给予0.1%的黏膜碘灌肠，骶管内麻醉生效后，留置尿管，膀胱内注水300 mL，适度充盈膀胱，所有患者均经直肠超声引导下前列腺穿刺活检，方法为系统13 针法前列腺穿刺（见图1）。仪器为BK 实时双平面超声诊断仪Flex Focus 400，探头频率为5～10 mHz。患者取屈膝左侧卧位，经肛门注入0.1%的黏膜碘50 mL直肠消毒，探头套上安全套，涂上耦合剂，插入直肠。观察前列腺超声图像，把穿刺枪插入针套，按照图1 所示的穿刺顺序，右侧叶开始，依次取活检，1～6 点，探头转向左侧叶，取7～12 点。最后向可疑病灶再穿刺1 针，共13 针。穿刺标本放入10%福尔马林固定液中，送病理科检验，病理读片医师为泌尿肿瘤病理亚专业的高年资医师。穿刺者为我科负责前列腺穿刺活检的专职中级职称医师。所有前列腺穿刺操作顺利，没有出现感染、严重出血及周围脏器损伤，无一例患者穿刺后表现为高热、明显血尿及尿潴留。
图1 13 针法前列腺穿刺
1.4 统计学方法
统计描述：定量数据服从正态分布者为均数±标准差，分类资料为例数及百分比，偏态分布资料为中位数及四分位间距。数据对比：定量资料服从正态者用t检验，分类资料用皮尔森卡方检验，偏态分布资料用Wilcoxon 秩和检验。单因素分析后所有指标均纳入多因素Logistic 回归分析，回归分析方法为输入（ENTER）法，所有数据检验水准以α=0.05 为标准，统计软件为SPSS 26.0。
2.1 两组资料单因素对比
两组数据一般资料：年龄、BMI 及行前列腺穿刺到RP 的时间无统计学差异；
既往史及个人史：前列腺增生症状、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史及术前内分泌治疗史无统计学差异、检验学指标：中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒-淋巴细胞比值（NLR）、甘油三酯、胆固醇、总前列腺特异性抗原（TPSA）及游离前列腺特异性抗原（FPSA）无统计学差异；
影像学指标：前列腺体积及核磁PI-RADS 评分无统计学差异；
穿刺病理结果：神经浸润无统计学差异，穿刺肿瘤组织长度（P=0.015）、GS 主要区域评分（P＜0.001）及GS 次要区域评分（P=0.005）与GGU 有关，见表2。
表2 两组基本资料对比
2.2 两组资料的多因素分析
多因素Logistic 回归分析显示，高血压病史（P=0.023，OR=2.651，95%CI：1.144-6.141）、穿刺肿瘤组织长度（P=0.008，OR=4.186，95%CI：1.447～12.107）、Gleason 主 要 区 域 评分（P＜0.001，OR=10.989，95%CI：3.930～30.730）及穿刺阳性率（P=0.005，OR=3.684，95%CI：1.482～9.154）均为RP 后GGU 的影响因素。其余指标均无统计学差异，见表3。
表3 多因素Logistic 回归分析
2.3 与相关文献报告中术后GS 升级的影响因素对比
中外对于GGU 的研究较多，研究内容主要包含患者的自身状况、实验室检查指标、影像学数据，穿刺病理情况等。结合相关文献，高龄、超重、前列腺体积小、穿刺到RP 的时间长、高PSA 数值、穿刺组织肿瘤长度及低的穿刺ISUP 评分可能会增加GGU 的风险［1-6］。黄遂斌［1］报道，低的活检阳性率是GGU 的独立危险因素，Soenens 等［4］报道，与穿刺阳性率小于33%相比，33%～66%发生GGU可能性低，大于66%发生GGU 可能性高。De［6］报道代谢综合征与GGU 有关，高血压病史、糖尿病病史及高血脂等单独统计后未发现有统计学差异。冀易隆［3］报道，术前内分泌治疗病史术后GGU 可能性大。见表4。
表4 相关文献报告Gleason 评分升级情况分析
迄今为止，关于前列腺腺癌的分级系统有40多种，其中，最具有影响力的是Gleason 于1966年提出的GS分级系统［7］，根据结构特征，Gleason 将癌组织分为五种分级，最终评分由主次评分相加得到。随着医学技术发展，前列腺癌的诊断和治疗发生了重大变化，2005年国际泌尿外科病理学会（ISUP）对GS 进行了多处修改，随后因某些癌组织结构被报道与患者预后关系密切，2014版ISUP分级由此诞生。意大利一项回顾分析近万名患者的研究报道，2014 版相对于2005 版ISUP的GGU 显著降低（19.5%vs.24.0%，P=0.001）［8］。结合既往文献报道，基于2014ISUP分组，GGU 发生率为19.50%～37.50%［8-11］。本研究GGU 组60 例（31.75%），非GGU 组129 例，在非GGU 组里边，RP 后GS 不变98 例（51.85%），RP 后GS 下降31 例（16.40%），与既往报道基本相似。
前列腺是一个带有免疫功能的器官，炎症与免疫应答过程在前列腺癌的发生发展中起到非常重要的作用，这个过程包括细胞和基因的损伤、细胞分裂、血管生成和组织修复。参与这个过程的介质包括IL-6、IL-8、TNK-α、VEGF 等。代谢综合征是指人体的营养素发生代谢紊乱的病理状态，DE 等报道［6］，代谢综合征患者与GGU 发生率为22.3%，非代谢综合征为9.9%（P＜0.05）。代谢综合征诊断条件较多，本研究收集数据中未能覆盖所有要素，而在所收集的部分指标如糖尿病史、血脂等无统计学差异，高血压病史与GGU 有关，有高血压的患者，GGU 升级的风险是非GGU 组的2.651倍。这可能是长期高血压导致前列腺组织血管损伤，免疫细胞、细胞因子和生长因子的持续激活，进一步引起上皮和间质细胞的增殖及前列腺组织血管新生，以上过程的不停反复，随之而来的组织损伤以及组织重塑可能持续刺激前列腺上皮细胞和基质，进而导致细胞增殖和凋亡之间的失衡，更容易产生异型性的细胞，这可能是高血压引起GGU 的原因之一［12］。
ISUP分组的不同，GGU 的概率也不同。刘奥等报道［9］，穿刺病理2014 ISUP分级是RP 术后GGU的独立预测因素（OR=0.53，P＜0.05），ISUP 越低越容易出现GGU。本研究中穿刺病理主要区域评分与GGU 有关，主要区域评分为3分的患者相对于大于3分的患者，GGU 升级的风险是非GGU 组的10.989 倍。根据ISUP分组的方法，结合本研究纳入的样本情况，主要区域评分为3分的患者绝大部分为ISUP 1～2分组，即GS 为3+3 和3+4分组。本研究中，穿刺时ISUP分组1～4，RP 后升级率分别为46.30%、50.00%、36.36%及15.00%。欧阳仪等［2］回顾205 例资料，绘制受试者工作曲线后发现，当穿刺病理ISUP分级≤2 级时，RP 术后发生ISUP分级升高的可能性较大，敏感性为75.3%，特异性为65.2%。由此可见，ISUP分组较低时，RP 后有较大的概率会发生GGU。ISUP 1～2 组在前列腺癌危险分层中属于低危组，因此临床工作中，若前列腺癌穿刺评分为低危时，需注意有升级为中高危的可能。因为不同的危险分层决定着RP 术中盆腔淋巴结清扫、术前放疗或内分泌治疗方案。
穿刺病理影响着评分的一致性，有研究报道［5］，穿刺阳性率＞50%，穿刺肿瘤组织长度≥8 mm，以及穿刺组织中总肿瘤受累≥30%都会引起GGU。本研究也得出相似的结论，穿刺的阳性率及穿刺核心中肿瘤病灶的长度与GGU 是成正比的，这可能是肿瘤组织体积较大时，穿刺能比较综合全面地评估肿瘤病理的性质，若病灶组织小，可能会遗漏部分重要的肿瘤组织从而造成ISUP 升高。当然，随着医学影像及穿刺技术的进步，对于肿瘤病灶的穿刺精准性会越来越高，Wenzel 等报道［13］核磁靶向穿刺较系统穿刺一致性高（GGU 率分别为33.3%和37.1%），且两种方法联合穿刺后一致性最高（GGU 率=15.1%），本研究纳入的病例绝大部分为超声引导下经直肠穿刺，未能与核磁靶向穿刺等方法对比及进一步得出相关结论。
既往研究大多排除既往内分泌治疗史，冀易隆等［3］分析78 例数据（29 例RP 前行内分泌治疗）发现，RP 前内分泌治疗的患者更可能出现GGU（OR=4.557），但本研究未发现内分泌治疗史与GGU 有统计学差异。前列腺穿刺到手术的时间长短是否会引起GGU，临床上未有明确答案，比利时多中心的一项前瞻性研究揭示［4］，穿刺到手术时间越长，GGU 发生率越高，也有研究报道［14］，确诊前列腺癌后3月内手术与3～6月内手术在术后病理、生化复发、生存率等方面并无差异，本研究中GGU 组与非GGU 组前列腺穿刺到手术时间对比无统计学差异。本研究中纳入的指标中均有文献报道过其与GGU 有关，但通过多因素Logistic分析后，与GGU 有关的只有前文所提及的四个因素，这提示GGU 的因素较复杂，目前研究并未发现明确公认的影响因素，对于现阶段，全球范围内关于GGU 的报道可能适用于纳入的研究对象所在的区域或者医院。研究结论可能比较适合因地制宜。
综上所述，有高血压病史、Gleason 主要区域评分低、穿刺肿瘤组织长度及穿刺阳性率高，可能会发生GGU，研究结论有一定的临床参考价值。
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