microRNA在中医药防治支气管哮喘中的应用
时间：2023-02-26 23:25:02 来源：千叶帆 本文已影响人
★ 熊加秀（江西中医药大学第二附属医院 南昌 330000）
支气管哮喘( 以下简称哮喘) 是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病［1］。根据哮喘的临床表现，中医学将其主要归属于“喘证”“哮病”等范畴。中医药在防治哮喘上有着自己独特、传统的理论与方法，中医药防治哮喘的研究已经从代谢组学、基因组学、蛋白质组学及信号通路等方向共同进行。大量研究显示，microRNA 参与了哮喘的气道炎症、气道高反应调节，在气道重塑中扮演重要角色［2］。特定microRNA 在哮喘中的改变有可能作为反映不同哮喘亚型的生物学标志物［3］。在microRNA 水平上探究，对揭示哮喘发生发展机制、寻找哮喘的诊断标志物及其治疗靶点有重要意义，与哮喘中医病因病机以及中医药防治哮喘的相关性也被学者广泛研究［4］。本文综述microRNA 在中医药防治哮喘研究领域中的应用，为中医药防治哮喘提供新的思路和策略。
1.1 microRNA 与哮喘的中医病因
《临证指南医案·哮》曰：“哮病，由外感生邪，邪伏于肺，留于肺俞。”外感六淫是哮喘发作的主要诱因，烟雾、粉尘、毛发碎屑、刺激性气味等也可诱发哮喘。越来越多的证据表明，microRNA 参与过敏性疾病的调控作用，在哮喘病因学的研究中也逐渐受到研究者重视［5］。Th1/Th2 失衡是哮喘发病重要的免疫学机制之一。Th1、Th2 细胞为CD4+T 细胞的亚群，Th2 细胞产生了IL-5 和IL-4 等细胞因子，其中IL-5 可以使嗜酸性粒细胞渗入气道；
IL-4 可以促进变应性致敏和IgE 的产生。研究发现，miR-1248 抑制Th2 细胞因子IL-5 的分泌［6］；
miR-27、miR-24 作用GACA3 抑制Th2 细胞因子IL-4 的分泌［7］；
低表达miR-21 的CD4+T 细胞使IL-4 水平降低［8］。有研究报道，柴油机尾气颗粒、大气颗粒物等环境污染物可以导致哮喘患者支气管上皮细胞内miR-375 的含量增高［9］。采用实时定量qPCR 法检测180 例室内空气污染性哮喘患儿，发现空气污染性引起了血清miR-155 水平的变化，加重了中国儿童的哮喘［10］。人类基因Bic/miR-155 位于染色体21q21，此位置是哮喘和花粉过敏相关基因所在处［11］。尘螨是儿童哮喘最为常见的过敏原。当机体在受到室尘螨激发后，miR-126 依赖Toll 样受体4 信号转导通路的激活，参与哮喘发作［12］。
宋代《圣济总录·呷嗽》曰：“肺藏虚损……致喉中呷嗽不止。”肺、脾、肾三脏虚损是哮喘之因。中医所谓的“虚”与人体免疫功能相辅相成，中医虚证患者表现为机体免疫功能低下，而microRNA对机体免疫系统有调节作用，也参与了阴阳虚损、气血津液虚损、脏腑虚损等中医虚证方面的调控［13］。研究证实，miR-155 参与发育和免疫应答过程，在人类免疫系统功能中发挥重要作用［14］。缺乏miR-155 的树突状细胞不能有效激活T 细胞［15］。在敲除T 细胞中miR-155 的小鼠时，发现Th2 细胞的免疫反应能力下降，气道嗜酸性粒细胞和IL-13 的数量也下降，提示miR-155 在Th2 所介导的免疫反应中发挥作用［16］。研究报道，miR-146a/b 和miR-28-5p 在重症哮喘患者的CD8+T 淋巴细胞中的表达显著降低，CD8+T 淋巴细胞对哮喘的发生也起到非常重要的作用［17］。
1.2 microRNA 与哮喘的中医病机
“宿痰内伏”为哮病的“夙根”，是历代医家的核心病机观。据研究报道，哮喘不同分期的炎性因子表达的差异可解释哮喘“夙根”的理论，并视为客观化指标［18］。也有学者提出，哮喘的“夙根”和气道高反应关系密切。研究显示，Let-7、miR-21、miR-221、miR-485-3p、miR-146 和miR-106a 等多种miRNA 参与哮喘气道炎症的发生发展。在Th2炎性反应中Let-7 miRNA 是IL-13 的一种重要的调节途径［19］。经IL-13 治疗后，miR-21 在人呼吸道上皮细胞中被激活［20］。在儿童哮喘患者淋巴细胞和哮喘模型小鼠肺组织中miR-221 和miR-485-3p 表达上调，参与哮喘气道炎症的调节［21］。miR-146a 可以调节气道平滑肌炎症因子的分泌，是内源性炎症调控因子。miR-146a 模拟物可以降低哮喘气道平滑肌及Th2 细胞的炎症水平。miR-146a 和miR-146b 在哮喘中可以负性调节COX-2 和IL-12水平［22］。在miRNA 与哮喘气道炎症反应中，也有报道miR-106a 可抑制细胞因子IL-10 的产生，敲除miR-106a 的表达可以增加IL-10 的产生，减轻了气道高反应性和气道炎症［23］。近年来，Th17/Treg 也成为哮喘发病机制的研究热点。二者的动态平衡直接影响到哮喘慢性炎症的发生和发展。如miR-155就可调控Treg 细胞和Th17 细胞分化。
2.1 中药单体及活性成分
白藜芦醇是中药虎杖提取物，已经被证实可以减轻过敏性哮喘。观察卵清蛋白诱导的小鼠哮喘模型，白藜芦醇能显著降低哮喘模型小鼠血清和支气管肺泡液中IL-5、IL-13 和TGF-β 的含量及肺内炎性细胞，白藜芦醇通过下调miR-34a 来减轻过敏性哮喘，miR-34a 可诱导FOXP3 表达增加，FOXP3 是Treg 发育和功能的主要调节因子，提示白藜芦醇可以通过调控miRNA-34a 靶向FoxP3 减轻过敏性哮喘和肺部相关炎症［24］。研究发现，蝎子和蜈蚣能明显减轻哮喘的发病，抑制炎症细胞因子的释放。采用苏木精-伊红染色和实时荧光定量PCR 检测蝎子和蜈蚣治疗小鼠哮喘模型组，发现miR-147 表达下调，miR-98-5p 和miR-10a-5p 表达上调，miR-147-3p、miR-98-5p 和miR-10a-5p 的靶基因主要富含Wnt 和MAPK 炎症信号，miR-10a-5p 促进小鼠肺上皮细胞增殖，下调Nfat5和Map2k6 的表达，提示miRNAs 介导炎症信号，并参与蝎子和蜈蚣治疗哮喘的潜在机制［25］。双氢青蒿素通过MiR-183C 调节改善卵蛋白诱导的小鼠哮喘［26］。木犀草素能增加microRNA-34a 的表达水平，靶向抑制MEK/ERK 信号通路减轻过敏性哮喘气道重塑的作用［27］。研究表明，中草药所含有的植物来源的miRNA 可能是具有药理作用的活性物质。转染黄芪来源miR-396 拟似物可抑制哮喘小鼠Th2 细胞炎症因子IL-5 和IL-13 表达及Th2细胞的转录因子GATA-3 表达，黄芪来源的miR-396 可作为治疗哮喘的一种策略［28］。
2.2 中药复方
中药复方在治疗哮喘慢性气道炎症及对机体的整体调节具有显著的优势。microRNA 与中药复方在哮喘防治方面的研究越来越受中医学者的关注。徐丽等［29］发现天贝止喘汤高剂量组在哮喘慢性气道炎症小鼠模型中可以降低miRNA-146和TLR4 基因表达。平喘颗粒可以通过抑制miRNA-21 的表达水平，从而来降低慢性哮喘大鼠支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞计数及其浸润程度，成为平喘颗粒在治疗哮喘过程中的可能机制［30］。玉屏风散在小鼠哮喘模型中通过miR-210和miR-126 表达抑制Th17 细胞分化及细胞因子IL-13 和 IL-17 的分泌，来调节哮喘免疫作用［31］。
2.3 中医外治法
临床实践表明，针挑疗法在壮族医学理论指导下应用于治疗哮喘有良好的疗效。在哮喘小鼠模型中使用壮医针挑治疗，发现小鼠肺组织miRNA-126 表达显著降低，血清IL-4 及IgE 水平降低，IFN-r 水平升高，提示miRNA-126 通过调节IL-4/IFN-r 水平进而调控Th2 分化和免疫应答，从分子水平上阐明了壮医针挑疗法治疗哮喘的作用机制［32］。研究已表明miRNA-126 可以靶向TSLP基因调节Th2 分化及细胞因子水平，从而参与哮喘的调控机制。蓝凰齐等［33］观察针挑疗法干预哮喘小鼠模型，miRNA-126、TSLP 基因以及Th2 型细胞因子IL-13、IL-10、IL-5、IL-4 水平表达均下降，可以改善小鼠肺功能指标，表明针挑疗法起到类似miRNA-126 抑制剂的作用。
在哮喘患者不同细胞、体液组分中发现了大量异常改变的microRNA。microRNA 的沉默、microRNA 基因敲除和microRNA 模拟物都可能成为哮喘治疗的潜在靶点。哮喘的中医病因病机、中药单体及活性成分、中药复方和中医外治法与microRNA 调节作用关系密切，可以推测microRNA介导的哮喘治疗作用是中医药起效的新机制之一。在miRNA 水平探究中，对阐明中医药防治哮喘的作用机制和丰富现代中医药理论具有重要意义，为中医药学的发展提供新的契机，值得深入探索和研究。
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