慢性萎缩性胃炎证候要素分布规律的相关性分析*
时间：2023-02-27 08:05:04 来源：千叶帆 本文已影响人
陈泽慧，邢恩龙，韩海啸，王瑞瑞，杨英姿，王菀，魏玥，杨晋翔
（1.中国中医科学院中医药信息研究所科教处，北京100700；
2.首都医科大学附属北京康复医院中医康复中心推拿科，北京100144；
3.北京中医药大学东方医院消化内科，北京100078；
4.北京市丰台区中医医院（南苑医院）脑病科，北京 100076；
5.门头沟区中医医院脾胃病科，北京100000；
6.联勤保障部队第九四〇医院全科医学科，兰州730050；
7.北京中医药大学第三附属医院教育处，北京100029）
慢性萎缩性胃炎（CAG）是以固有腺体减少并常伴肠上皮化生、异型增生为病理特点的常见消化系统疾病。中医将本病归为“胃痛”“痞满”“嘈杂”等病名范畴，根据不同病因病机特点进行辨证论治。中医证候要素是构成证型的基本单位，是临床四诊信息经综合、高度提取后的结局与目标，除建立统一化判定标准外，寻求提高研究结果客观性、可信度的科学研究方法是目前学者关注的前沿领域，其中多元化统计处理数据则是较为热点的分析策略之一。有关研究显示，数据多元化统计分析在中医证候学研究中已得到较为广泛的应用[1-3]，利用软件自我分析可以直接将具有相似特性的样本数据从大量临床信息中进行归类整理，探索各个因素间的关联及特性，分析潜在规律[4]。因此，本研究拟通过临床采集CAG患者四诊信息的基础上，应用多元化统计分析进行临床信息数据化处理，总结本病证候要素间关联性以及重要病理改变与证候要素间相关性，从而为CAG证候学研究方面提供临床理论依据。
1.1 研究对象 2017年9月至2019年10月于北京中医药大学第三附属医院门诊、北京中医药大学东方医院消化内镜中心就诊的慢性萎缩性胃炎患者。
1.2 诊断标准 参照2012年中华医学会消化病学分会于上海召开的全国慢性胃炎诊治共识会议中提出的共识意见[5]，慢性萎缩性胃炎诊断有内镜诊断和病理诊断，确诊应以病理诊断为依据。
1.3 纳入、排除与剔除标准 纳入标准：1）符合慢性萎缩性胃炎诊断标准，病历资料及诊断报告详实；
2）年龄18岁以上患者；
3）患者知情同意，自愿加入本项研究。
排除标准：1）合并消化道溃疡、胃肠道手术史、上消化道肿瘤、腹部手术等器质性病变者；
2）合并心、脑、肝、肾等严重系统疾病；
3）有精神系统疾病及精神病病史；
4）妊娠及哺乳期妇女
剔除标准：1）不符合纳入标准而被误纳入的病例；
2）组织病理学报告资料不全者，予以剔除；
3）受试者未按研究要求回答或填写临床观察表，导致无效问卷者，予以剔除。
1.4 临床观察表建立 基于前期临床观察研究及相关文献，参照《中药新药临床研究指导原则（2002年版——试行）》[6]《中医临床常见症状术语规范》[7]《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》综合制定慢性萎缩性胃炎患者临床观察表，其具体内容包括：一般资料（姓名、年龄、性别）、病历信息（症状、体征、病程、既往史与家族史、中医舌脉象）、辅助检查（病理及胃镜结果）、西医诊断、中医诊断。
1.5 调查方法与质量控制 采用临床流行病学横断面研究方法，符合慢性萎缩性胃炎诊断标准的患者在取得知情同意后现场采集病史及四诊信息资料并予回收临床观察表后纳入数据统计。其中视为回收合格的临床观察表标准如下：1）临床观察表中所纳入符合本人情况的项目必须填写；
2）慢性萎缩性胃炎疾病资料完备、四诊信息资料填写无缺失；
3）所有患者的胃镜及病理检查报告应取得知情同意后拍照存档，或根据患者意愿详细记录报告信息来代替拍照存档。团队组在启动临床研究前均完成临床试验标准操作规程（Staudard Operation Procedure，SOP）培训，明确临床研究方案及人员分工，由至少两名以上副高级专家进行全程监督指导，严格按照纳入、排除标准对病例进行筛选，选择完全符合标准的患者入组，针对每一位患者临床调查至少由两名专业研究生同时进行信息采集，信息采集后依据剔除标准完善临床数据质量把控，以确保资料收集过程的真实可靠性，减少测量性偏倚。
1.6 统计学处理与数据分析 将所得全部临床资料录入Microsoft Excel 2013建立数据库，重复检查排除录入错误。应用SPSS 23．0软件进行频数统计、因子分析，归纳提取慢性萎缩性胃炎证候要素分布情况；
采用拟合优度卡方检验分析不同证素间差异性，检验水平以P＜0．05为有统计学差异。采用对应分析挖掘慢性萎缩性胃炎证候要素间相关性及证候分布特征；
应用SPSS Modeler 18．0软件进行类神经网络建模探究重要病理改变与证候要素影响相关性。
2.1 一般病例资料 本研究共纳入合格病例201例，其中男性81例，女性120例，性别比1∶1．48。年龄最小者31岁，年龄最大者84岁，平均年龄（60．78±10．90）岁。
2.2 四诊信息分布 将慢性萎缩性胃炎患者全部四诊信息进行频数频率统计，结果显示建立的慢性萎缩性胃炎患者数据库中共包括四诊信息条目100个，其中出现频率为10%以上的条目共59个，具体条目例举见表1。
表1 慢性萎缩性胃炎患者四诊信息频次统计分布（例数=201）
2.3 基于因子分析的证候要素提取 基于上述四诊信息频次统计结果，对数据进行预检验后最终选取出现频率≥20%的44条四诊信息进行探索性因子分析，继而判断可测变量是否符合因子分析以及确定公因子数目。
2.3.1 适用性检验 采用KMO检验以及球形检验来判断数据是否符合分析要求。结果显示KMO检验统计量为0.556＞0.5，说明变量间存在一定偏相关；
Bartlett球形检验显著性P=0.000＜0.01，证实各变量之间并非独立，取值有较强关系，均符合因子分析条件。
2.3.2 CAG患者四诊公因子提取 根据因子分析规则，提取特征值＞1的15个公因子，累计方差贡献率达63.500%。采用主成分分析法，经凯撒正态化最大方差法转换，30次迭代后收敛得出因子载荷矩阵。选取负荷系数为正值且≥0.2的四诊信息归入15个公因子中，结合《证素辨证学》[8]《中医诊断学》[9]中相关证素判断标准，15个公因子所属四诊信息、病性见表2。
表2 公因子所包含的四诊信息、证候要素
2.4 证侯要素分布
2.4.1 单一证候要素分布情况 依据因子得分可得到每位患者在各个公因子得分情况，选取得分＞1的公因子参照上述表2判断每位患者所具备的全部证候要素。经拟合优度卡方检验，结果提示证候要素分布具有显著统计学差异（χ2=59.155，P=0.000＜0.05）。证候要素分布由多至少依次为湿＞气滞＞热＞血瘀＞气虚＞阴虚＞阳虚，证候要素分布见表3。
表3 证候要素分布
2.4.2 两两相兼证候要素分布情况 经拟合优度卡方检验，结果提示证候要素相兼组合分布具有统计学差异（χ2=397.2，P=0.000＜0.05），其中湿与气滞、湿与热证素相兼组合出现频次较多，阳虚与阴虚相兼组合出现频次较少，两两证候要素相兼组合分布见表4。
表4 证候要素相兼分布表
2.5 证候要素间相关性分布 基于上述证候要素两两相兼的频数分布情况建立二维列联表，其中气虚、湿、热、血瘀、气滞、阳虚、阴虚7个证候要素分别作为行变量与列变量，对频数进行加权侯进行对应分析。对应分析摘要结果显示，卡方值为401.297，P=0.000＜0.01，提示行变量与列变量之间存在显著相关性，可进一步进行对应分析。维度5累积解释了联列表的99.9%，且此时相关系数最小（0.102），因子分解最稳定，提示在维度5可较好解释数据。
本研究采用的对应分析公因子负荷图显示，代表气虚、湿、热、血瘀、气滞、阳虚、阴虚7个证候要素的点分布于直角坐标系内，来自行与列的变量以原点（0，0）为中心呈对称性分布，上述证候要素因子负荷表中的维得分显示各个因子坐标轴定位。其中阳虚、气滞、气虚、血瘀较于其他证候要素呈现一定的原点集中趋势。为更明确散点间距离来判断两两证候要素的关联性，基于证候要素因子负荷表计算出两两证候要素在坐标轴内相对间距，其中证候要素间距＜0.1的组合为：气虚与气滞（0.032）、气虚与阳虚（0.023）、湿与热（0.076）、血瘀与气滞（0.056）、血瘀与阳虚（0.018）、气滞与阳虚（0.040）共六组，提示上述组合间距离较短，两两证候要素之间相关性较高。具体结果见表5、图1。
表5 证候要素相对间距表
图1 证候要素因子负荷图
2.6 重要病理改变与证候要素影响相关性 异型增生是现阶段最公认的重要胃癌前病变，通过阐释异型增生与证候要素的相关性来探寻影响异型增生的关键证候要素有助于CAG防治，阻断进一步癌变。本研究采用类神经网络建模将输入变量设置为气虚、湿、热、血瘀、气滞、阳虚、阴虚共7个，将目标变量设置为异性增生，结果显示模型在训练数据集中的准确率为73.7%；
预测变量重要性中，湿、血瘀、气虚较其他要素对异型增生影响更为重要（预测变量重要性依次为0.30、0.19、0.19），变量间存在分布差异性；
神经网络图直观地反映了湿、血瘀、气虚变量与异型增生变量间连线较粗，说明两者关联性较大；
分析节点查看模型预测结果，预测分类效果与训练数据集比较一致，准确率达到了66.18%，说明模型较稳定。具体结果见图2、3。
图2 证候要素对异型增生重要性影响
图3 证候要素与异型增生神经网络图
慢性萎缩性胃炎作为胃癌发展阶段的癌前疾病已经越来越被研究者们重视，目前现代医学多采用根除幽门螺杆菌（Hp）感染、保护胃黏膜、定期镜下随访等治疗方法进行干预治疗，然而在实现有效逆转胃黏膜萎缩、肠化及异型增生的病理改变方面具有一定局限性。多项临床及实验研究证实，中医药治疗CAG具有良好疗效，不仅可显著改善临床症状，同时可逆转胃癌前病变，降低胃癌的发生[10-12]。中医辨证是通过观察外部宏观症状、体征表现将具有紧密相关性的症状与症状、症状与体征进行归纳并总结出内部潜在规律的思维过程，在此过程中产生的证候要素是由可观测的外征直接反映出内在病机的最小与最基本单位，均为病性属性[13]。病性间多元化相互组合是构成疾病复杂性的本质，因此证候要素的模糊性、非线性、隐匿性的特点通常无法通过单一化、简单化、线性的数据分析中发现其中规律。然而多元化统计分析可从大量信息中提取隐含与未知的事物潜在特性，较为客观地揭示辨证的普遍规律以及预测疾病的发展趋势，符合中医辨证思维的主要目标，在方法学上贴近中医学由表及里、从现象抓本质的整体观念，使得中医对疾病本质的还原更具体可操作化。
本研究采用因子分析对慢性萎缩性胃炎证候要素分布规律进行的数据分析，其结果显示，提取的15个公因子经参照有关中医知识归纳后得到气虚、湿、热、血瘀、气滞、阳虚、阴虚共7种证候要素，其中湿、气滞、热出现频率较高（55.4%～61.7%），阳虚出现频率较低（19.4%），拟合优度卡方检验提示证候要素分布具有统计学差异（P＜0.05）。从证候要素的虚实属性进行分析，本研究发现实性证候要素出现频率多于虚性，实性中证候要素热分布居多，虚性中气虚出现频率较高，本虚中以气虚、阴虚为主，标实表现为湿、热、气滞、血瘀，所呈现虚实夹杂、本虚标实的病机属性与近年来有关慢性萎缩性胃炎的共识[14-15]中指出病性特点是一致的。本研究发现证候要素湿、气滞、热的出现频率超过样本总体的50%，说明湿、气滞、热在本病存在的广泛普遍性，基于湿、气滞、热证候因素的广泛存在，提示慢性萎缩性胃炎的治疗需重视化湿、理气、清热药物的联合使用，以共奏调畅脾胃气机之效。
通过因子分析得到两两相兼证候要素分布频率后，建立相兼证候要素频数分布情况二维列联表，采用对应分析探求慢性萎缩性胃炎证候要素间相关性。从相兼证候要素出现频次发现，湿与气滞、湿与热证素相兼组合出现频次较多，阳虚与阴虚相兼组合出现频次较少，拟合优度卡方检验提示相兼证候组合见存在性统计学差异（P＜0.05）。进一步通过对应分析深度探讨证候要素间的关联性，结果提示两两证候要素之间相关性由高至低依次为：血瘀与阳虚、气虚与阳虚、气虚与气滞、气滞与阳虚、血瘀与气滞、湿与热，证候要要素因子负荷图可直观显示血瘀与阳虚间距离最短，关联性最高。血瘀是慢性萎缩性胃炎病史较长、病情迁延、气血同病的具体体现[16]，本结果显示阳虚与血瘀关联性最高，推测在病机发展中较气虚与阴虚而言，阳虚可能作为慢性萎缩性胃炎终末期虚性病理因素出现；
此外，除常规活血化瘀、理气化瘀法来消除血瘀这一病理因素外，适当添加温阳助气的药物可能对化瘀疗效有一定推动作用。
此外，慢性萎缩性胃炎在病情进展阶段多伴有胃黏膜异型增生的重要病理改变，异型增生是当前最为公认直接的胃癌前病变，同时也是胃癌防治的关键环节[17]，对影响异型增生发生的重要证候因素进行规律性探究是把握本病动态发展病机的核心，有助于在阻断癌变恶化过程中的治疗用药更加有的放矢。本研究在因子分析提取7个慢性萎缩性胃炎证候要素的基础上对患者异型增生的存在情况进行统计，结果显示201例患者中伴有异型增生的患者共75名，通过类神经模型分析预测7个证候要素对目标变量异型增生的重要性，结果表明湿、血瘀、气虚是对异型增生存在影响的重要因素，提示这3种证候要素可能对异型增生的发生、病情进展具有潜在推动作用。异型增生是癌变的重要节点，正气亏虚，御邪不能，使得多种邪实久郁成毒，损络伤血，最终肉败而异象化生。气虚贯穿整个病程发展，是血瘀的诱因；
湿与血瘀是气血运行不畅的结果，又是阻碍气血流通的原因，湿瘀结合而酿邪成毒，导致异型增生的产生。上述结果对于阻断胃癌发生、逆转胃癌前病变的治疗策略有重要指导意义，在立法时突出了益气、化瘀、祛湿、解毒的核心治疗思想，为建立胃癌前病变治则治法奠定了理论基础，为进一步完善临床疗效提供参考依据。
综上所述，慢性萎缩性胃炎主要证候要素包括气虚、湿、热、血瘀、气滞、阳虚、阴虚共7种证候要素，其中湿、气滞、热证候因素较为普遍广泛存在。此外，阳虚与血瘀关联性最高，推测在病机发展中阳虚可能作为慢性萎缩性胃炎终末期虚性病理因素出现。对于重要的病理改变异型增生而言，湿、血瘀、气虚对其影响较大，与疾病的进展密切相关。因此在治疗本病时当以攻补兼施，虚实同调，尤其在阻断异型增生发展上注重益气、活血、祛湿、解毒药物的应用。
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