非小细胞肺癌化疗前后血清糖类抗原125、基质金属蛋白酶-9、可溶性程序性死亡配体1水平变化及其与疗效关系研究
时间：2023-02-27 20:55:08 来源：千叶帆 本文已影响人
赵 鹏，刘 冬，兰 飞，刘红岗，张 卉，康艳霞
(1.西安大兴医院肿瘤血液科，陕西 西安 710016;2.空军军医大学唐都医院肿瘤科，陕西 西安 710038；
3.空军军医大学唐都医院胸外科，陕西 西安 710038；
4.泾阳县医院内科，陕西 泾阳 713700)
非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌80%左右。与小细胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)比较，NSCLC肿瘤细胞生长分裂速度相对更慢，扩散转移也相对更晚，但因肺癌早期缺乏特异性临床表现，多数患者就诊时已经处于中晚期，5年生存率较低，仅为30%～40%[1]。当前临床治疗晚期肺癌主要采用以全身化疗为主的综合治疗，如何及时、准确地评估化疗疗效对后续治疗策略的制定至关重要。实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)是临床评价实体肿瘤治疗疗效的重要方式，但RECIST是基于影像学检查手段，不仅难以完全反映化疗真实疗效，且存在滞后性[2]。肿瘤标志物在恶性肿瘤疾病的临床诊治、疗效预测及预后评估方面的临床价值已相对明确[3-4]。血清糖类抗原(Carbohydrate antigen，CA)125[5]、基质金属蛋白酶-9 (Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)[6]、可溶性程序性死亡配体1 (Soluble programmed death ligand-1，sPD-L1)[7]均是临床常见的肿瘤血清标志物，但不同研究报道的CA125、MMP-9、sPD-L1对疗效的预测效能，尤其是截断值不尽相同，加之多数为回顾性研究，存在一定混杂因素影响。鉴于此，本研究分析NSCLC患者化疗前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平变化及其与疗效的关系，以期为NSCLC患者化疗疗效评估提供参考依据。
1.1 一般资料 选择2019年1月至2020年1月在医院接受顺铂+依托泊苷(EP)化疗的NSCLC患者95例为研究对象，其中男性73例，女性22例；
年龄42～72岁，平均(55.47±8.33)岁；
有吸烟史69例；
根据国际肺癌研究协会(IASLC)第7版分期，Ⅲa期29例，Ⅲb期21例，Ⅳ期45例；
腺癌61例，鳞癌34例。病例纳入标准：符合NSCLC诊断标准[8]，IASLC第7版分期Ⅲa-Ⅳ期，并有影像学、病理学等检查结果佐证；
首次接受化疗；
预计生存期≥3个月；
临床资料完整，可满足研究需求。排除标准：合并NSCLC以外的良恶性肿瘤疾病；
已完成化疗周期<4个；
不耐受化疗。本研究已通过医院伦理委员会审批(第202203-106号)，符合《赫尔辛基宣言》相关准则。
1.2 化疗方法及疗效判定 所有患者均接受全身化疗，化疗方案为顺铂+培美曲塞。化疗期间常规接受止呕、水化等对症处理，按1周/次频率接受血常规、肝肾功能复查，并及时处理各种并发症。化疗4个周期后参照RECIST[9]将临床疗效分完全缓解(CR)、疾病进展(PD)、部分缓解(PR)及疾病稳定(SD)，以疾病控制反映疗效(CR、PR、SD判定为疾病控制)。
1.3 血清CA125、MMP-9、sPD-L1检测 所有患者均在化疗前与化疗后(化疗2个周期后)采集外周血，30 min内以2000 r/min离心10 min，取上清液-70 ℃保存备用。应用罗氏诊断公司cobase 801电化学发光免疫分析仪及其配套试剂盒(批号：20180908、20190814、20191211)检测血清CA125，应用Bio-Rad公司的酶标仪及上海臻科生物科技的ELISA试剂盒检测MMP-9(试剂盒批号：20181027、20191104)和sPD-L1水平(试剂盒批号：20180920、20190506)。
1.4 观察指标 比较化疗前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平；
比较不同疗效患者化疗前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平；
分析NSCLC患者化疗前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平与化疗疗效的关系；
分析 NSCLC患者化疗前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平对化疗疗效的预测价值。
2.1 NSCLC患者化疗前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比较 见表1。化疗后NSCLC患者血清CA125、MMP-9水平较化疗前显著下降(均P<0.05)，sPD-L1水平与治疗前比较差异无统计学意义 (P>0.05)。
表1 NSCLC患者化疗前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比较
2.2 不同疗效NSCLC患者血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比较 见表2。95例NSCLC患者中，PR 25例，SD 50例，PD 20例。不同疗效NSCLC患者化疗前CA125、MMP-9、sPD-L1水平比较差异有统计学意义(均P<0.05)。化疗后PR和SD患者血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平较化疗前下降，PD组血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平较化疗前上升(均P<0.05)。
表2 不同疗效NSCLC患者血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平比较
2.3 NSCLC患者化疗前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平与疗效的关系 见表3。以化疗疗效(疾病控制)为因变量(是=1，否=0)，以化疗前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1为协变量进行Logistic回归分析，结果显示化疗后CA125、MMP-9、sPD-L1是NSCLC患者化疗疗效的独立影响因素(均P<0.05)。
表3 NSCLC患者化疗前后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平与疗效的关系
2.4 化疗后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平对化疗疗效的预测价值 见表4。ROC曲线分析结果显示，NSCLC患者化疗后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平对化疗疗效均有较高的预测价值。
表4 化疗后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平对化疗疗效的预测价值
肺癌是具高发病率、高病死率的恶性肿瘤疾病，其中50%肺癌患者就诊时已失去手术机会，化疗是此类患者获得生存的重要手段。及时、准确地对化疗疗效进行评估是制定临床治疗策略的关键。血清肿瘤标志物作为肺癌辅助诊断和复发监测的重要手段，其在肺癌疗效评估中的临床价值也一直是临床研究热点[10]。
CA125是临床常见的血清肿瘤标志物。作为肿瘤糖类抗原，健康人血清中几乎不表达CA125，一旦组织出现恶变或肿瘤浸润引起组织结构破坏时可释放入血，研究[11]已证实其在恶性肿瘤疾病患者血清中呈异常高水平。本研究显示治疗后NSCLC患者CA125水平较治疗前明显下降，但按疗效分组，PR、SD患者治疗后CA125较治疗前明显下降，而PD患者治疗后CA125则较治疗前显著上升。Logistic回归分析也显示治疗后CA125是NSCLC患者化疗疗效的独立影响因素之一。这与田德全等[12]的报道结论相似，均提示CA125可作为肺癌患者疗效的预测指标，但其报道CA125预测肺癌患者PR的敏感度为96.4%，特异度仅为28.6%，与本研究有差异。本研究以39.19 U/ml为CA125的截断值，其预测化疗患者疗效的敏感度为95.71%，特异度为72.00%。造成研究差异的主要原因可能为，田德全等的报道以PR为状态变量，而本研究以疾病控制反映疗效，状态变量包含SD患者。由此可见，CA125虽可作为NSCLC患者化疗疗效的预测指标，但因不同研究疗效标准、状态变量设置等存在差异，不同研究所报道的CA125预测效能也不尽相同，仍有待充分的循证医学证据持续补充及完善。
MMP-9是基质金属蛋白酶(MMPs)家族成员，在胃癌、肺癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤疾病中均呈高表达状态，参与多种恶性肿瘤疾病的进展[13-14]。王自全等[15]报道，NSCLC患者化疗后血清MMP-9水平较治疗前明显下降，认为MMP-9下降程度与其化疗反应呈正相关。本研究显示MMP-9在NSCLC患者化疗前后也呈相同变化趋势，化疗后患者MMP-9较治疗前明显下降，PR、SD患者治疗后MMP-9较治疗前明显下降，而PD患者治疗后MMP-9则较治疗前显著上升，Logistic回归分析也显示治疗后MMP-9是NSCLC患者化疗疗效的独立影响因素之一。而ROC曲线分析则显示以465.78 pg/ml为截断值，其预测NSCLC患者疗效的敏感度、特异度分别为98.57%、76.00%。
研究[16-17]显示，PD-L1在肿瘤组织中呈异位上调表达状态，程序性死亡受体1(PD-1)/PD-L1通路可减弱T细胞活化并抑制抗肿瘤免疫应答。PD1/PD-L1通路已成为肺癌的免疫治疗靶点，甚至已被应用于NSCLC以外的恶性肿瘤疾病。赵宁等[18]报道，sPD-L1与NSCLC患者TNM分期有密切关联。而sPD-L1是PD-L1在体内免疫系统中的存在形式之一，可与T细胞表面的PD-1受体结合后导致T细胞失活，从而对免疫系统发挥负向调控作用[19]。田浩等[20]报道，NSCLC患者血清sPD-L1水平要明显高于健康人群，且其报道疾病进展期的NSCLC患者化疗后sPD-L1较治疗前明显上升，而疾病缓解期患者sPD-L1较治疗前明显下降，认为sPD-L1上升可作为NSCLC患者化疗预后不良的潜在血清指标。本研究显示，NSCLC患者治疗后sPD-L1较治疗前未见明显下降，但PR、SD患者治疗后sPD-L1较治疗前明显下降，而PD患者治疗后的sPD-L1则较治疗前显著上升，且Logistic回归分析也显示治疗后sPD-L1是NSCLC患者化疗疗效的独立影响因素之一。ROC曲线分析也显示，以2.23 ng/ml为sPD-L1的截断值，其预测NSCLC化疗疗效的敏感度、特异度分别为85.71%、88.00%。
综上所述，NSCLC患者化疗后血清CA125、MMP-9、sPD-L1水平不仅与化疗疗效存在密切关联，并可作为化疗疗效的潜在预测指标。
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