九一丹外用对难治性非哺乳期乳腺炎术后创腔修复的疗效研究
时间：2023-02-28 14:35:07 来源：千叶帆 本文已影响人
代秋颖 程一凡 殷玉莲 周悦 叶媚娜 陈红风
非哺乳期乳腺炎（Non-puerperal mastitis，NPM）是一种慢性、非特异性炎症性疾病[1-2]。现有研究尚未对NPM 的发病原因达成共识，故临床治疗存在一定难度，部分患者因疗效欠佳或失治、误治，易迁延成难治性非哺乳期乳腺炎（Refractory non-puerperal mastitis，RNPM）[2-3]。RNPM 通常表现为病变范围大、反复难愈，皮肤表面多处破溃，且病灶深大，严重影响乳房外观，手术是目前较彻底和有效的治疗方法[4]。对于已形成脓肿的NPM，予切开引流术和扩大切除术的治愈率分别为21.43%和90.91%，1～3 年复发率分别为78.57%和9.09%[5]。通畅引流、彻底清除病灶是治疗的关键[6]，术后创腔愈合是治疗的难点之一。对于RNPM 术后的多象限创腔而言，促进创腔组织恢复的意义尤为重要，缩短治疗时间、保护乳房外形，可提高患者生活质量。在中医古籍中，“九一丹”被记载用于疮疡的提脓、祛腐和生肌治疗[7]，在现代临床中被用于治疗各种炎症性、难愈性创面，如难愈性皮肤溃疡、结核性窦道、肛门部复杂瘘管等[8-10]。已报道的自身前后对照研究以及随机对照试验显示，包含九一丹的中医外治法或中医综合疗法对NPM有良好的临床疗效[11-13]。本文针对RNPM 经切开扩创手术治疗后的创腔进行探讨，研究九一丹对于术后创腔组织修复、乳腺外形恢复的效果，以及临床应用的安全性。
1.1 病例资料
2020 年12 月至2021 年12 月，在我院接受切开扩创手术治疗的RNPM 患者78 例，其中观察组38 例，对照组40 例。纳入标准：术后病理证实为NPM；
术前经治2 个月未愈；
术后创腔范围超过两个象限。排除标准：合并严重呼吸系统、循环系统、内分泌系统、血液系统、消化系统及神经系统疾病，影响疗效评估；
拒绝配合随访者。
一般资料方面，观察组平均年龄（32.24±4.86）岁、身高（1.60±0.06）m、体质量（61.87±10.68）kg、BMI（24.17±3.74）kg/m2；
对照组平均年龄（33.15±4.45）岁、身高（1.60±0.04）m、体质量（63.98±10.62）kg、BMI（24.85±4.00）kg/m2。疾病临床特征方面，观察组平均病程（3.72±2.34）个月、结块长轴（8.36±3.06）cm、结块短轴（6.32±2.46）cm、乳腺外形评分（3.16±1.84）分，手术切口长轴（4.09±1.24）cm、切口短轴（2.43±1.10）cm，手术创腔（34.70±18.77）mL；
对照组平均病程（8.45±18.80）个月、结块长轴（9.08±3.48）cm、结块短轴（6.73±2.71）cm、乳腺外形评分（3.45±1.99）分，手术切口长轴（3.99±1.16）cm、切口短轴（2.23±0.96）cm，手术创腔（32.92±16.34）mL。两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 对照组
换药，常规消毒、生理盐水冲洗，脓腐期以无菌油纱条填充创腔；
脓腐脱尽后予康复新纱条填充创腔，至创口愈合。
1.2.2 观察组
换药，常规消毒、生理盐水冲洗，脓腐期以九一丹布撒于无菌油纱条填充创腔。脓腐脱尽后予康复新纱条填充创腔，至创口愈合。九一丹由红升丹（主要成分氧化汞）与赋形剂（煅石膏）以1∶9 的比例配置而成（上海华宇药业有限公司，批号：20190718）；
外用剂量约为1.5 mg/cm2。
1.2.3 观察指标
创腔体积：观察术后1 d、1 周、3 周时的创腔体积。予无菌透明贴膜覆盖创口，以无菌注射器透过贴膜向创腔内注满生理盐水，记录注满创腔时所用生理盐水的体积，即为创腔体积。
创口愈合时间：保持随访，记录创口愈合的时间。
乳房外形评分：评价术后6 个月乳房外形，采用美国哈佛医学院放射治疗联合中心（Joint Center for Radiation Therapy，JCRT）标准。优秀（9 分）：患侧乳房与健侧基本一致；
良好（6 分）：患侧与健侧仅有微小差别；
一般（3 分）：患侧与健侧有明显差别；
差（0 分）：患侧乳房功能障碍和美容效果很差。
安全性指标：观察治疗前与治疗后肝、肾功能指标。
1.3 统计学方法
采用SPSS 23.0 进行统计学分析。计量资料，若符合正态分布、方差齐性，组间比较可选择两独立样本t 检验，对同一对象的多次测量采用重复测量的方差分析检验；
不符合正态分布、方差不齐，采用秩和检验；
计数资料，采用卡方检验；
P＜0.05 表示差异具有统计学意义。
2.1 创腔体积情况
术后1 周，观察组、对照组创腔体积分别为（30.88±18.33）mL、（22.84±13.11）mL；
术后3 周，观察组与对照组创腔体积分别为（7.57±6.09）mL、（8.91±9.96）mL；
组间比较无统计学差异（P＞0.05）。组内比较显示，两组术后第3 周创腔体积均较术后第1 周显著减低（P＜0.05）。观察组、对照组术后3 周与术后1 周创腔体积差值分别为（23.59±14.19）mL、（16.96±10.78）mL，组间差异有统计学意义（t＝2.06，P＜0.05）。经重复测量的方差分析显示，组别主效应不显著（F＝1.96，P＝0.17，偏η2＝0.03），测量时间点主效应显著（F＝158.80，P＜0.01，偏η2＝0.73），测量时间点与组别主效应交互效应显著（F＝4.22，P＝0.04，偏η2＝0.07）。
2.2 创口愈合时间
观察组创口愈合天数为（63.24±37.55）d，短于对照组的（73.75±39.79）d，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组与对照组创口愈合时间≤2 个月者分别为68.42%（26/38）和40%（16/40），创口愈合时间＞2 个月者分别为31.58%（12/38）和60%（24/40），差异有统计学意义（χ2＝6.33，P＝0.01）。
2.3 乳房外形评价
观察组与对照组在术后6 个月时的JCRT 评分分别为（4.55±2.31）分和（3.38±1.98）分，组间差异有统计学意义（t＝2.17，P＝0.03）。
2.4 安全性评价
所有患者治疗前后均进行肝肾功能进行监测，入组前，观察组与对照组肝功能异常均为3 例；
治疗3 周后，观察组与对照组肝功能异常者分别为5 例、4 例。入组前，观察组与对照组中肾功能异常分别9 例、13 例；
治疗3 周后，观察组与对照组肾功能异常者分别为7 例、10 例。两组治疗前后安全性评价指标无统计学差异（P＞0.05）。
典型病例1，女，45 岁，入院时左乳结块，伴红肿疼痛2 月余，局部破溃2 周。患者入院前2 个月，工作劳累后出现左侧乳房结块，局部红肿疼痛，B 超检查提示左乳多发低回声区，BI-RADS 4a 类，考虑非哺乳期乳腺炎可能，予左氧氟沙星及某头孢类抗生素静脉滴注治疗2 d，后续予左氧氟沙星及地塞米松静脉滴注治疗1 周，继而调整用药，给予泼尼松与左氧氟沙星口服1 个月，结块增大、疼痛明显。后续予中药汤剂口服，金黄膏、龙珠软膏外敷治疗，半月余后结块局部破溃，流出黄白色脓液，进一步完善乳腺增强磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）检查（图1），2 周后于上海中药大学附属龙华医院中医乳腺科行左乳切开扩创和象限切除术。手术切口大小约5 cm×3 cm，创腔约40 mL，创腔向内上深4 cm、向内下深3.5 cm、向外上深4 cm、向外下深2.5 cm。病理结果：乳腺组织急慢性炎伴肉芽肿及脓肿形成。术后换药，脓腐期以九一丹布撒于无菌油纱条填充创腔；
脓腐脱尽后予康复新纱条填充创腔，至创口愈合。该患者创面在治疗后51 d 后愈合，乳房外形评价为一般（图2）。
图1 典型病例1 乳腺增强MRI 图像Fig.1 Breast enhancement MRI image of typical case 1
图2 典型病例1Fig.2 Typical case 1
典型病例2，女，30 岁，入院时左乳结块，伴红肿疼痛2 月余。患者入院前2 个月，无明显诱因出现左侧乳房局部疼痛，可触及一结块，约3 cm×1 cm，未予重视。1 周后乳腺B 超检查提示双侧乳腺厚度正常，导管正常。10 余日后，患者乳房结块增大至鸡蛋大小，伴局部皮肤红肿、肤温升高，胀痛明显。B 超检查提示左乳外侧裂隙样无回声区，左侧乳头下方见低回声区，约11 mm×9 mm，边界欠清晰，形态不规则；
左腋下见12 mm×5 mm 低回声，见淋巴门。予中药汤剂口服、金黄膏及青黛膏外敷，症状缓解不明显。左侧乳房结块粗针穿刺活检，结果提示乳腺组织小叶间质内大量急慢性炎细胞浸润，局部肉芽肿形成。完善相关检查，乳腺增强MRI 如图3。于我院行左乳切开扩创和象限切除术。切口大小4 cm×3 cm，创腔大小60 mL，创腔向内上深8 cm、向内下深7 cm、向外上深5.5 cm、向外下深4.5 cm。术后病理结果证实为乳腺组织急慢性炎，伴脓肿及肉芽肿形成。术后换药，脓腐期以九一丹布撒于无菌油纱条填充创腔；
脓腐脱尽后予康复新纱条填充创腔，至创口愈合。该患者创面治疗69 d 后愈合，乳房外形评价为一般（图4）。
图3 典型病例2 乳腺增强MRI 图像Fig.3 Breast enhancement MRI image of typical case 2
图4 典型病例2Fig.4 Typical case 2
难治性非哺乳期乳腺炎临床表现复杂多样，在多个象限存在脓肿病变，反复破溃，溃口相继增多，脓肿破溃可形成乳腺瘘管、窦道和溃疡，经久不愈[1]。此类慢性创面的患者往往承受着长期的身体和经济压力，同时也存在着心理方面的自我感受负担[14]。促进创面的愈合有利于改善患者生理功能、情感功能和社会功能，提高生活质量[15-16]。荟萃分析显示，手术治疗、口服类固醇激素，以及手术联合口服类固醇激素，治疗NPM 的完全缓解率分别为90.6%、71.8%、94.5%，复发率分别为6.8%、20.9%、4.0%[17]。糖皮质激素在NPM 的治疗中较为常用，但停药后存在较高复发风险，还须警惕血糖升高、皮疹、向心性肥胖等不良反应[18]。相关的专家共识中建议，对于急性炎症期的NPM 可选择广谱抗生素，或根据药敏试验选择相应抗生素治疗[1]。丁小兵[19]联合应用左氧氟沙星、甲硝唑以及阿莫西林治疗NPM，总有效率为43.75%，复发率为34.38%。除广谱抗生素、糖皮质激素外，抗结核分枝杆菌药物、免疫抑制剂亦被用于NPM 的治疗[1]。抗结核治疗较常见的不良反应为血尿酸、肌酐升高，以及肝功能异常、消化道症状等[20]。关于免疫抑制剂和抗结核药物治疗NPM 的疗效和安全性评估较为缺乏，目前尚未形成高质量等级的临床依据。对于RNPM 的治疗，需把握手术时机，非急性期炎症、肿块较为局限，更利于手术；
病灶组织务必切除干净，以促进恢复、减少复发[21]。
九一丹是起源于中国古代的外用制剂，《医宗金鉴》、《外科传薪集》等典籍中均有记载，可提脓去腐、生肌敛疮。但各典籍中所描述的药物配比存在差异，却均包含丹剂和石膏[22-23]。本研究所应用的九一丹为红升丹（主要成分氧化汞）与赋形剂（煅石膏），以1∶9 的比例配制而成，赋形剂可降低红升丹的燥烈之性，是临床常用的配比方式[24]。切开扩创法术后联合九一丹、八二丹等中医外治疗法是对术后创腔组织恢复的有效措施[25]。创口愈合可分为早、中、晚三个阶段，愈合早期的局部机制包括止血以及角质细胞和炎性细胞激活；
中期角质细胞和成纤维细胞增殖、基质沉积以及血管生成；
晚期时细胞外基质重塑、瘢痕形成[26]。局部慢性炎症状态及新生血管形成减少均为阻碍创面愈合的因素[27]。另外，局部细菌的感染也使炎症细胞或蛋白酶持续激活，降解细胞外基质和生长因子，从而影响愈合[26，28-29]。现代药理学研究认为，九一丹对创面组织的作用：①调节免疫，包括抑制创面组织巨噬细胞M1 表型的极化，调节局部炎症因子水平，如在疮面炎症阶段调节肉芽组织中的IL-2R、IL-6、TNF 含量[30]；
②抑菌，如对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌等具有抑制作用[31]；
③改善微循环，如促进创面组织毛细血管增生与扩张，减少微血栓形成等[32]。九一丹相关安全性研究显示，将九一丹用量控制在1.2～2.6 mg/cm2、疗程为7～11 d 的情况下，用药期间有血汞和尿汞值升高情况，停药后14 d 内血汞值可降至正常水平，停药后14～28 d 尿汞值可恢复至接近正常水平。我们的随访结果显示，两组患者的肝、肾功能的相关安全指标均未见明显异常[33]，提示九一丹在规范性使用的前提下，具有一定安全性。
本研究结果显示，九一丹的应用有利于促进难治性非哺乳期乳腺炎术后创腔组织的恢复，同时保护了乳房外形，具有一定安全性。本研究在试验类型及样本量方面尚存在一定的局限性，今后将进一步扩大样本量，并实施高质量前瞻性临床试验，以进一步验证本研究结果。
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