酒精性心肌损伤的中西医治疗研究进展
时间：2023-03-03 09:30:07 来源：千叶帆 本文已影响人
董晓娜，李梦婷，谷慧阳，顾 翔，3
随着社会和经济发展，酒精的全球消费量及与之相关的身体危害均有增加。酒精滥用已纳入常见的、可预防和改变的主要非传染性疾病危险因素之一[1]。饮酒对人体的影响与个体体质和酒精浓度、饮酒量等有关。尽管中医学关于心的范畴不能与现代医学的心血管系统简单等同，但二者在酒精性心肌损伤的认识和诊治方面具有相通、互补之处。过量饮酒可能增加心血管疾病发病率、死亡率，多项研究显示，适量的饮酒可能降低冠心病等心血管疾病风险，饮酒量与心血管疾病的发生风险关系呈“J”型曲线[2-3]。然而，饮酒对心血管系统的获益和危害之间的权衡与多种因素有关。一般认为经常性及不定期大量饮酒的危害大于有益的影响[4]。过量酒精摄入可能增加心律失常、心肌梗死和心力衰竭风险，即使轻中度饮酒量也可能增加心房颤动风险[5-7]。饮酒可影响心房颤动病人预后，增加发生不良事件风险[8]。由长期酗酒导致的酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)是一种特异性扩张型心肌病[9]，认为是酒精细胞毒性的直接结果[3]，主要表现为心功能不全、心室增大和心律失常，严重者进展为心力衰竭[10]。有研究表明，在出现明显的酒精性心肌病之前，高于平均水平的饮酒可促使心房颤动发生[11]。中医学将饮酒失宜对人体造成的损伤统称为酒伤，又称酒病[12]。饮酒所致的心肌损伤需要戒酒和及时诊治，其效果取决于病程发展程度的可逆性和病人的依从性。以中医辨证论治结合西医抗心律失常、心功能不全的对症治疗，酒精性心肌损伤的防治已取得了显著成效。然而，许多药物的不良反应、术后复发率和病人依从性影响了治疗效果。同时，重视饮酒这一危险因素并及早给予干预有助于心血管疾病的防治。
明末许浚在《东医宝鉴·杂病篇·卷四》中以“酒伤”概括饮酒失宜导致的病证。人体虚损是发病的内在基础，同时影响了酒邪从化的性质、证型[12]。饮酒导致的心脏病归属于中医学“心悸”“水肿”“喘证”等范畴。针对酒邪致病，“节饮”观念被提出[13]。《灵枢·论勇》记载：“酒者，水谷之精，熟谷之液也，其气慓悍，其入于胃中则胃胀，气上逆，满于胸中，肝浮胆横。”酒气入胃则胃脘胀满，气机不畅则胸闷。《素问·五藏生成》记载：“白，脉之至也，喘而浮，上虚下实，惊，有积气在胸中，喘而虚，名曰肺痹，寒热，得之醉而使内也。”心肺同居上焦，病人多因胸闷、气喘、乏力等心功能不全表现而就医。隋代巢元方《诸病源候论》记载：“人有性嗜酒，饮酒既多，而食谷常少，积久渐瘦……名为酒瘕也”，提出了酒瘕、酒注、酒痔、留饮、肺疽等病名，并指出病人脾胃不能受纳腐熟水谷，运化失职而表现为纳差[14]。《诸病源候论·卷之十二·黄病诸候》记载：“夫虚劳之人，若饮酒多，进谷少者，则胃内生热。”明确了酒伤发病的内在基础是内伤虚损。《素问·上古天真论》云：“以酒为浆，以妄为常，醉以入房，以欲竭其精，以耗散其真……故半百而衰也。”大量饮酒导致身体早衰，耗伤精气。西晋王叔和《脉经》提出“酒病”之脉为短疾而滑。明代万全所著《万氏家传点点经》专门论述酒伤五脏证治[15]。元代朱丹溪《格致余论·醇酒宜冷饮论》记载饮酒不当可导致喘哮、癫痫、臌胀、消渴等病证[16]，并提出酒为辛甘湿热之品，饮无节制则酒邪流窜于脏腑经络，发为酒伤[12]。
晋代葛洪《肘后备急方》中提出葛根、葛花具有解酒功效。金元时期李东垣《脾胃论》根据“论饮酒过伤”提出酒伤的治疗原则：“若伤之，止当发散，汗出则愈矣；
其次莫如利小便，二者乃上下分消其湿”。酒是湿热之邪，可用发散法、利小便法治疗酒伤，且用药应中病即止以防损伤正气[17]。古代解酒方出现频率高的15味药物与李东垣所创葛花解酲汤的药物组成相似，符合“上下分消其湿”的治疗原则。中医学关于酒伤相关病证的论述为酒精性心肌损伤奠定了重要的理论基础和临床基础[18]。
由于“有诸内者，必形诸外”，通过分析酒精性心肌损伤的临床证候得出，酒毒蕴积体内，阻滞气机，湿热内蕴，痰瘀互结，日久脏腑虚损，病机为以心气、心阳亏虚为主，酒毒、湿热、瘀血、痰饮内蕴为标的虚实夹杂证。临床分型不同，证候表现不同，并根据核心病机进行辨证论治。
2.1 饮酒是心律失常的危险因素 急性大量饮酒和长期饮酒可能导致心律失常发生[19]。急性过量饮酒导致心房颤动是假日心脏综合征的基础[20]。心房颤动是以心悸、胸闷、黑朦、乏力、眩晕等为主要临床症状，长期发展导致心功能下降，严重者引起心力衰竭，甚至猝死[21]。病人若继续饮酒，可能较快地从阵发性心房颤动进展到持续性心房颤动，且血栓栓塞等不良事件发生率较高[21]。男性和女性饮酒的发病风险比较，差异无统计学意义[6]。酒精的类型可能影响发病的风险，白酒的相对风险最高，其次是葡萄酒，而啤酒与心律失常的发生无明显关联，这可能是由于酒精浓度、饮酒总量、饮酒模式不同导致的[22]。然而，就降低心律失常风险而言，不饮酒是最有利的[23]。
饮酒后，乙醇主要在肝脏代谢。首先，乙醇经乙醇脱氢酶、过氧化氢酶的作用生成乙醛。继而，乙醛经乙醛脱氢酶作用生成乙酸，在线粒体中参与三羧酸循环，最终分解为水和二氧化碳。心脏和脑等器官中存在乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶，乙醇及乙醛蓄积导致这些器官损伤[24]。乙醇具有直接的细胞毒性作用，乙醛是一种强有力的心脏毒素和酒精代谢物[25]。有研究表明，部分人群对酒精摄入带来的伤害相对易感，可能是这部分人存在乙醇或乙醛代谢酶的突变[26]。
饮酒会导致心房重构，形成心律失常发生和维持的电生理环境[27]。心房电重构主要指心脏内钠离子、钾离子和钙离子通道的改变；
结构重构的基础为间质纤维化、心房扩张[28-29]。钠电流是影响心脏组织传导速度的重要因素，抑制选择性晚期钠通道电流的抗心律失常效果已得到证实[20]。异常的细胞内钙电流处理可能在心房颤动发作的启动和细胞重塑过程中发挥作用，从而推动心房颤动的进展[30]。慢性心房颤动病人延迟后除极的基础是肌浆网钙渗漏增强和钠-钙交换功能增强[31]。有研究表明，乙醇、乙醛可使大鼠心房乙酰胆碱敏感钾通道(Kir3.1)蛋白表达上调[32]。
氧化应激和炎症在心房颤动的电重构过程中发挥着重要作用。酒精的利尿作用通过升高抗利尿激素和醛固酮，引起电解质紊乱，从而导致心律失常[19]。有研究认为，富含镁和B族维生素的饮食可能降低心房颤动的发生风险[33]。有研究显示，心房颤动的发病机制与髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)相关[34]。
2.2 长期酗酒导致酒精性心肌病 每日摄入超过80 g酒精5年以上可增加罹患酒精性心肌病的风险，但具体酒精滥用量根据性别、遗传背景和地理位置有所不同[35]。酒精性心肌病主要表现为左室扩大、心室收缩功能障碍及左心室大小和质量增加，病程过长则进展为心力衰竭[10]。病人发生心源性猝死的风险及心房颤动的概率均有所增加。早期发现心功能降低对酒精性心肌病病人的诊治具有重要的临床意义[36]。心电图、超声心动图等检查技术有助于该疾病的诊断和预后判断。B型利钠肽(BNP)/N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、6 min步行距离可作为判断心力衰竭严重程度和治疗效果的指标。
酒精性心肌病的发生与心脏重构有关。酒精性心肌病的发生发展机制与多种分子机制密切相关，包括细胞死亡、氧化应激、脂肪酸代谢异常、线粒体功能异常[37]、蛋白质合成受损及蛋白质分解代谢加快等[9]。细胞凋亡或细胞死亡、细胞线粒体和肌质网功能受损已在许多慢性酒精滥用动物模型和酒精性心肌病人类标本中得到证实。钙稳态失衡可能是收缩功能障碍的潜在细胞机制[38-39]。酒精性心肌病病人心肌活检的病理改变为心肌细胞肿胀或丢失、内质网及线粒体水肿、白细胞浸润、肌原纤维结构破坏、不同程度的纤维化等，类似于扩张型心肌病[40]。酒精性心肌病的动物模型研究显示：心肌细胞改变和功能障碍包括心肌脂质浸润、心肌细胞肥大、肌原纤维紊乱、肌细胞收缩力降低、心肌细胞电稳定性降低，钙稳态改变和纤维化[6]。这些结构和功能的改变与心肌细胞收缩蛋白表达的减少及凋亡通路的激活有关。酒精性心肌病的重要发病机制为肾素-血管紧张素系统[41]。接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)的治疗有助于改善心肌重塑，减少病人心房颤动的发生或复发[42]。
虽然酒精对心肌细胞影响的研究取得了重大进展，但关于饮酒诱导的心律失常、心功能障碍作用机制仍然亟待进一步探讨。
中医辨证论治结合西医抗心律失常，纠正心功能不全的对症治疗酒精性心肌损伤有显著疗效[43]。中西医联合应用有助于缓解症状，延缓病程，提高疗效，改善病人的生存质量。
3.1 西医治疗 对于心房颤动等心律失常，现代医学主要采用药物和介入手术治疗。药物治疗主要包括节律控制、心室率治疗、抗凝治疗、预防治疗[28]。抗心律失常药物通过影响心肌细胞膜的离子通道，影响细胞的电生理特性，改变传导速度，抑制自律性，触发活动，从而抑制心律失常发生。胺碘酮等药物对心房颤动有明显的抑制作用，其作用较大程度是由于频率依赖性地降低兴奋性，延长有效不应期[44]。另有研究显示，阿托伐他汀可抑制快速心房起搏心房颤动模型大鼠的心房重构[34]。部分抗心律失常药物对肺、肝、肾、甲状腺等器官有损害，且可能导致新的触发活动、折返而发生心律失常。抗凝药物包括华法林和新型抗凝药物等，有助于预防心房颤动相关的血栓栓塞并发症发生。目前，心导管消融术治疗效果优于抗心律失常药物，但存在术后并发症的风险和复发的问题。药物治疗是酒精性心肌病心力衰竭的重要方法，如ACEI与ARB、β受体阻滞剂、利尿剂的使用证实可改善心肌重塑。但严重心力衰竭病人需要接受心脏起搏器植入治疗。
3.2 中西医结合治疗 在完全戒酒基础上，以中医辨证论治结合西医抗心律失常，纠正心功能不全的对症治疗，从整体出发，将扶正祛邪贯穿始终，可调节机体脏腑功能，改善病人症状。中西医联合应用发挥增效减毒的协同作用受到了越来越多关注。
有研究显示，中药联合西药治疗心房颤动，可提高疗效，改善预后，减轻药物不良反应[45]。参松养心胶囊是根据定心汤、生脉散加减组成，可益气养阴、清心安神、活血通络，具有“整合调律，快慢兼治”作用[46-47]。参松养心胶囊对心脏功能及电生理发挥了综合效应，包括抗心律失常和改善心脏功能[48]。参松养心胶囊与胺碘酮治疗心力衰竭并发室性心律失常的疗效和安全性得到了证实[49]。治疗阵发性心房颤动，参松养心胶囊维持窦性心律的疗效与普罗帕酮相当，且具有相对更佳的安全性[50]。有研究表明，稳心颗粒治疗室性心律失常疗效明显[51]。芪苈强心胶囊的应用可提高左室射血分数，增加6 min步行距离，降低血清BNP水平，从而改善心功能不全病人的症状及预后[52]。吴芳[53]运用活血化瘀汤，黄瑞霞等[13]采用西药加自拟益气活血解毒法治疗酒精性心肌病，均取得了良好疗效。文学兰等[54]以葶苈大枣泻肺汤加减合用参芪注射液，结合标准抗心力衰竭药物诊治1例酒精性心肌病病人，除了辨证论治、组方选药之外，结合中药的现代药理研究结果选择具有特定疗效的药物。现代药理学研究证实，一些中药具有心血管保护作用和较好的安全性[13]。葛根、葛花、枳椇子等常用药对治疗酒精性心肌损伤有一定的疗效[55]。现代药理学研究证实，葛花具有解酒、保护心肌、保肝的作用[56]。
酒精性心肌损伤的中医治疗需要通过临床实践进一步阐明疾病证候的本质和分型的标准化。
3.3 基础研究 中药治疗疾病的主要特点之一是多成分、多靶点，但药物的作用机制对客观评价药物的有效性和安全性至关重要。基础研究是进一步细化进而深入阐明中医药治疗优势的重要方法。转化医学有助于开发一些经大量研究证实的药物和疗法，包括复方、单味药、效应成分、成分组合、中西药物相互作用机制等[57]。
有研究显示，一些中药注射剂可提高心律失常治疗的有效率[58]。现代药理研究显示，人参低聚肽可加速酒精代谢，改善酒精所致的行为异常，对急性酒精中毒大鼠有保护作用[59]。人参皂苷通过影响钾离子、钙离子通道发挥抗心律失常的作用[60]。人参二醇组皂苷[61]、薯蓣皂苷和薯蓣皂苷元[62]对心脏有潜在的保护作用。酸枣仁皂苷A证实可抑制大鼠心室肌细胞L-型钙通道[63]，并减轻心肌细胞凋亡[64]。一些中药成分和中药复方具有抗心律失常作用，其机制包括抑制钠离子通道电流，下调心肌细胞钠离子通道的基因表达等，类似于Ⅰ类抗心律失常药物的作用机制[65]，在抗心律失常药物的研发中具有重要价值。
诸多实验表明，中药单体、复方对酒精引起的心肌损伤在动物模型上均有一定的潜在疗效，可将其推广至临床以提供新的治疗方法亟待发掘。以复方、中药的药效物质和作用机制为基础，基于数据挖掘技术的系统生物学、网络药理学的药物研发模式可助力具有多靶向系统性调节和干预的药物研发[57]。
酒精滥用可能增加心律失常、酒精性心肌病等心血管疾病的风险。对酒精性心肌损伤，中医和西医运用有效的治疗手段和药物可减轻酒精的损害，控制心律，改善心脏结构和功能，逆转病程。通过综合策略，关注高危人群，从可控的危险因素方面预防酒精性心肌损伤的发生和进展具有临床意义。中西医对酒精性心肌损伤的认知和诊治已积累了大量经验，对提高病人的生活质量和改善预后具有重要意义。
对酒精性心肌损伤的发病机制、诊疗标准及中医辨证分型仍需进一步研究。疾病证候和病理生理学基础复杂，目前对该病的辨证分型不统一，辨证不同，采用的基础方和随证加减药物有差异，组方异质性强，为广泛性的中药疗效评价造成了困难。本研究梳理了酒精性心肌损伤的研究现状并建议从以下几方面加强中西医结合在该病中的应用和发展：①将传统中医学理论与现代技术方法有机结合，进一步加强酒精性心肌损伤辨证规律的研究，以期将证型规范化，并提供具体的诊疗方案。同时借助中药组分测序技术、网络药理学、生物信息工程学等多种现代科学技术进行研究。②关于中西医结合治疗酒精性心肌损伤有效性和安全性的研究和临床应用决策有待于更多设计合理、大样本量、方法学严谨的真实世界研究证据支持。③慢性疾病易诱发心理障碍，心理障碍同时加重器质性病变。酒精成瘾可能加重心血管疾病病人的主观感觉症状并难以严格戒酒。中西医结合治疗酒精性心肌损伤应以整体观念为指导，兼顾身心健康，全面认识疾病，综合指导临床治疗和康复[66]。心理精神和穴位贴敷、针灸、推拿等传统特色疗法对酒精性心肌损伤的治疗及研究期待得到更多的重视。④酒精导致心肌损伤乃至全身性损伤的机制复杂，易受到遗传、营养、种族等因素的影响。因此，致力于酒精毒性作用机制的研究将促进诊断新依据和治疗新靶标的发现。
值得肯定的是，以病人为中心，强调询问饮酒史，早期识别酒精摄入这一心肌损伤的相关危险因素并积极给予戒酒和中西医结合诊治，可提高临床治疗效果，体现中西医结合的优势互补。中西医结合的健康理念和医疗实践有助于提高人民健康水平，推进老龄化健康社会的发展。
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