替雷利珠单抗联合化疗对非小细胞肺癌的疗效及影响因素
时间：2023-03-04 14:20:06 来源：千叶帆 本文已影响人
叶炳南 谢石兰
（江西省赣州市赣县区人民医院 赣州 341100）
近年来肺癌的发病率逐渐升高，其全球发病率及死亡率都居于恶性肿瘤首位[1]。肺具有良好的代偿性，肺癌早期患者无明显临床症状，容易被忽视，肺癌患者在确诊时大多处于中晚期，使治疗难度增加[2]。肺癌患者中大部分为非小细胞肺癌（NSCLC），临床主要表现为咯血、胸部胀痛等，会对患者的生活质量和生命健康造成严重威胁，由于大部分患者确诊时已经处在疾病晚期，容易错失最佳手术时机，常需要采用放化疗进行治疗[3]。紫杉醇加顺铂化疗方案治疗是临床常用的化疗方案，但大部分患者疗效欠佳，而且长期治疗不良反应发生率较高[4]。替雷利珠单抗作为一种程序性死亡分子-1（PD-1）抑制剂，能够对PD-1 及其受体程序性死亡分子-1 配体（PD-L1）结合进行抑制，促进T 淋巴细胞激活，使患者自身免疫系统产生对肿瘤持续抵抗的作用，在恶性肿瘤疾病中具有较好的应用效果[5~6]。但目前临床上对替雷利珠单抗联合紫杉醇加顺铂化疗方案治疗NSCLC 的疗效及影响因素研究还比较少，本研究通过对66 例NSCLC 患者进行回顾性分析，旨在探讨其疗效及影响因素。现报道如下：
1.1 一般资料 回顾性分析在赣州市赣县区人民医院 2019 年 3 月至 2022 年 3 月收治的 66 例NSCLC 患者临床资料，其中男 45 例，女 21 例；
年龄48~79 岁，平均年龄（57.46±4.56）岁；
肿瘤分期：Ⅲ期34 例，Ⅳ期32 例。纳入标准：符合《非小细胞肺癌诊疗指南：循证医学与治疗学基础》[7]诊断标准；
经影像学、肺穿刺活检等检查确诊；
预计生存期在3 个月以上；
卡氏评分在70 分以上；
初诊且尚未接受过其他治疗；
临床资料完整。排除标准：不能耐受免疫治疗及化疗者；
不能完成整个治疗过程者；
造血系统、心肝肾功能异常者。本研究经赣州市赣县区人民医院医学伦理委员会审核批准（伦理审批号：GXQYY2019-029）。
1.2 治疗方法 所有患者给予替雷利珠单抗联合紫杉醇加顺铂化疗方案治疗。化疗首日，将紫杉醇注射液（国药准字 H20203702）120 mg/m2与 500 ml 0.9%氯化钠注射液相溶，静脉滴注，在3 h 内完成滴注，在治疗前12 h 及6 h 分别服用地塞米松片（国药准字 H35021170）7.5 mg，治疗前 30~60 min 将 20 mg 盐酸苯海拉明注射液（国药准字H41020225）肌注，并静脉注射200 mg 西咪替丁注射液（国药准字H44024289）和50 mg 盐酸雷尼替丁注射液（国药准字H20045618）。第2~5 天化疗时，将顺铂注射液（国药准字H20040813）30 mg/m2与500 ml 0.9%氯化钠注射液相溶实施静脉滴注，每个化疗周期为3 周。给予替雷利珠单抗注射液（国药准字S20190045）200 mg 和200 ml 0.9%氯化钠注射液实施缓慢静脉滴注，每3 周用药1 次，持续治疗4 个周期。
1.3 疗效评价标准 采用实体瘤疗效评价标准RECIST1.1 进行评价。患者病灶完全消失，病理淋巴结段直径降低到10 mm 以下并保持4 周及以上为完全缓解（CR）；
靶病灶直径之和降低到30%以下，并保持4 周及以上为部分缓解（PR）；
靶病灶增加程度未达到疾病进展，减小程度未达到部分缓解为疾病稳定（SD）；
靶病灶最小直径之和增加20%或出现其他新病灶为疾病进展（PD）。疾病缓解率=（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%。
1.4 统计学方法 采用SPSS25.0 统计学软件，计量资料用（）描述，行t检验，计数资料用率描述，行χ2检验，影响因素采用单因素分析与多因素Logistic 回归分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 临床疗效 66 例 NSCLC 患者中，CR 2 例，PR 23 例，SD 29 例，PD 12 例，疾病缓解共 25 例，疾病缓解率为37.88%（25/66）。
2.2 NSCLC 患者临床疗效的单因素分析 两组患者的年龄、吸烟史、肿瘤转移及肿瘤家族史比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
与非缓解组比较，缓解组女性、腺癌、肿瘤直径＞3 cm、肿瘤分期为Ⅲ期、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~1 分的患者占比更高（P＜0.05）。见表1。
表1 NSCLC 患者临床疗效的单因素分析[例（%）]
续表
2.2 NSCLC 患者临床疗效的多因素Logistic 回归分析 以单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量，以临床疗效作为因变量分别进行0 与1 赋值。见表2。建立多因素Logistic 回归模型，发现性别（OR=3.864）、病理类型（OR=2.435）、肿瘤直径（OR=3.305）、肿瘤分期 （OR=3.746）、ECOG 评分（OR=1.756）可能是影响NSCLC 患者临床疗效的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。
表2 变量赋值表
表3 NSCLC 患者临床疗效的多因素Logistic 回归分析
肺癌是临床最常见的一种恶性肿瘤，主要的肺部支气管黏膜或腺体处发病，作为现在全球范围内最常见的恶性肿瘤疾病，具有较高的发病率，且该病在我国恶性肿瘤死亡率中位居第一[8]。NSCLC 是所有肺癌类型中发病率最高的一类，发病率占比约为80%，包含腺癌、鳞癌、大细胞癌等类型，临床表现症状为胸痛、喘鸣、咯血等，不具有传染性，但会表现出家族聚集性。NSCLC 和小细胞肺癌（SCLC）相比，具有癌细胞生长较慢、扩散转移时间较晚等特征，患者早期发病表现症状不明显，难以及早诊断，确诊时常处在中晚期不宜手术治疗，常采用化疗和免疫治疗等延长患者生存期[9~10]。
紫杉醇加顺铂化疗方案治疗为临床常用的治疗方式，其中紫杉醇能够对微管蛋白和微管蛋白二聚体的动态平衡造成破坏，使微管蛋白聚合，形成无功能、稳定的微管，避免微管解聚，让癌细胞保持在G2期或M 期，对癌细胞有丝分裂和增殖进行抑制，避免诱导细胞凋亡，使癌细胞的增殖得到有效抑制；
顺铂能够结合癌细胞DNA，出现交叉链接，对DNA 功能进行破坏，使癌细胞的有丝分裂受到抑制，在治疗NSCLC 中具有理想的治疗效果，但是该治疗方式有一定的细胞毒性，患者在治疗后容易对肾功能造成损伤，出现肾毒性，还会造成神经毒性或耳毒性，产生其他不良反应[11~12]。替雷丽珠单抗属于一种新型的PD-1 抑制剂，能够通过Fab 段将PD-1/PD-L 的信号通路阻断，使T 细胞的免疫抑制解除，其Fc 段不与巨噬细胞结合，可防止巨噬细胞吞噬减少，降低效应T 细胞消耗，将肿瘤细胞有效杀伤[13~14]。
本研究66 例NSCLC 患者中疾病缓解25 例，疾病缓解率为37.88%（25/66）。采用替雷利珠单抗联合紫杉醇加顺铂化疗方案治疗可诱导肿瘤细胞上PD-L1 高水平表达，激活PD-1/PD-L1 信号通路，形成免疫抑制性肿瘤微环境，抑制T 细胞增殖和细胞因子生成，提高对PD-1 的亲和力；
肿瘤细胞可逃避机体的免疫监视和杀伤，提高部分肿瘤细胞中的PD-1，可将该信号通路阻断，使肿瘤免疫微环境得到抑制，使T 细胞的分泌和杀伤功能恢复，促进内源性抗肿瘤效应提升，抑制肿瘤细胞的生长，从而提高临床疗效[15~16]。
多因素通过Logistic 回归分析结果发现，影响NSCLC 患者临床疗效的独立危险因素较多，主要包括以下几个方面。（1）性别（OR=3.864）：女性患者体内激素可对药物活性进行调节，而男性难以对其活性进行调节，会对临床疗效造成影响，疾病缓解率相对较低[17]。（2）病理类型（OR=2.435）：腺癌患者中的人表皮生长因子受体2（HER2）蛋白的异二聚体更加常见，因此其临床疗效更加显著。（3）肿瘤直径（OR=3.305）：患者病灶体积越小，结合的治疗药物浓度越高，更容易得到有效的治疗[18]。（4）肿瘤分期（OR=3.746）：当肿瘤分期越晚会对治疗造成影响，且患者肿瘤分期越晚，生存期缩短，生存率降低，疾病缓解率越低[19]。（5）ECOG 评分（OR=1.756）：当ECOG 评分越低时，患者的免疫功能越强，能够将肿瘤细胞杀伤，提高治疗效果，反之ECOG 评分越高，则患者机体免疫力越差，则临床疗效越差[20]。
综上所述，NSCLC 患者采用替雷利珠单抗联合紫杉醇加顺铂化疗方案治疗，可促进临床疗效提高，其中性别、病理类型、肿瘤直径、肿瘤分期及ECOG评分均可能对其临床疗效造成影响，需要对此类因素尤其关注，以改善患者预后，提高临床疗效。
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