支架内再狭窄治疗的研究进展
时间：2023-03-04 14:25:02 来源：千叶帆 本文已影响人
刘焕龙 程飞
（1 广东医科大学2020 级硕士研究生 东莞 523326；
2 广东省东莞市松山湖中心医院心血管内科二区 东莞 523326）
心血管疾病是导致全球第一大死因的疾病。冠状动脉疾病在心血管疾病致死病因中占比最高，每年导致全球约720 万人死亡[1]，而我国冠心病现有患病人数＞1 100 万。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠心病有效且常用的方式。虽然PCI 临床应用明显减少了急性心肌梗死和冠心病死亡率并改善患者临床症状，但是术后支架内再狭窄（ISR）是后期PCI 术后并发症发生的主要原因之一，也是介入领域的难题。而临床ISR 与急性心肌梗死的发生密切相关，5%~10%的病例发生急性心肌梗死。另外，与新发狭窄相比，ISR 患者更容易出现不稳定型心绞痛症状[2]。ISR 导致的主要心血管不良事件极大限制了PCI 治疗的有效性。因此，ISR 治疗方式的选择对介入心脏病学家来说是重要的挑战，具有改善患者预后以及降低发病率和死亡率的临床意义。现综述如下：
在血管造影下发现管腔直径先前支架区域内或紧邻之前支架区域的狭窄超过50%为ISR[3]。根据血管造影显示冠脉再狭窄的长度和植入支架长度的关系，目前主要采用Mehran 分型[4]，将裸金属支架内再狭窄（BMS-ISR）分为4 种类型：局限型（狭窄长度＜10 mm）；
弥漫型（狭窄长度＞10 mm），再狭窄局限于支架内；
增殖型（狭窄长度＞10 mm），并累及支架一端或两端；
完全闭塞型。这种基于BMS 重复血运重建的预后预测因子的分类模式与药物洗脱支架内再狭窄（DES-ISR）的相关性较低。而Waksman ISR 分类根据DES-ISR 的发病机制分为：机械型（Ⅰ型），其中机械型分为膨胀不足（ⅠA 型）和支架断裂（ⅠB 型）；
生物型（Ⅱ型）：内膜增生型（ⅡA 型），新动脉粥样硬化非钙化（ⅡB 型），新动脉粥样硬化合并钙化（ⅡC 型）；
混合型（Ⅲ型）：合并机械性和生物型；
慢性完全闭塞（Ⅳ型）：初次使用＞2 个支架治疗的DES-ISR 病变（Ⅴ型）[5]。并提出相应的治疗方案。这种分类依赖血管内成像，血管内成像是唯一可以确定病变部位支架层数的影像技术。
2.1 平滑肌细胞与外基质 平滑肌细胞（Smooth Muscle Cells, SMC）与外基质（Extracellular Matrix,ECM）是新生内膜组织的主要组成部分，在初始阶段，支架表面被一层血栓覆盖，平滑肌细胞在此不断增殖，并向周围组织分泌外基质，在转化生长因子β1（TGF-β1）的刺激下，蛋白多糖、弹性蛋白和Ⅰ型胶原等蛋白质的合成增加，导致基质稳态破坏，并且现有内膜损伤的再损伤又会刺激SMC 短暂的增殖反应[6]。在晚期，SMC 的复制趋于终止，转化为稳定阶段。细胞死亡后，耗尽的区域增加，ECM 开始积聚并填补耗尽区域。SMC 过度增殖可能是导致早期ISR的因素，而ECM 重塑是导致晚期ISR 的关键因素。SMC 及巨噬细胞在细胞因子的刺激下趋附在ECM上增殖，并通过分泌透明质酸和蛋白聚糖，将ECM中纤维蛋白稳定交联起来，在ISR 的晚期，原有基质降解，新的基质形成，促进胶原纤维机化与重排，进一步加重了ISR 的严重程度[7]。
2.2 炎症反应 支架植入后，血小板和纤维蛋白直接沉积在支架表面，白细胞通过白细胞受体P-选择素糖蛋白配体-1 与血小板P-选择素的结合在血小板上滚动。当白细胞整合素Mac-1 结合血小板糖蛋白Ⅰbα 或Ⅱb/Ⅲa 的纤维蛋白原时，滚动白细胞停止并牢固附着在黏附的血小板上[8]。另外，血小板与中性粒细胞结合通过诱导中性粒细胞活化，上调细胞黏附分子表达以及产生促进整合素激活和趋化因子合成的信号来增强炎症反应。生长因子[即血管内皮生长因子（VEGF）、胰岛素样生长因子（IGF）和TGF-β]随后从激活的炎症细胞中分泌，之后血小板和平滑肌细胞进一步模拟新生内膜增生[9]。虽然内膜增生通过化学趋化因子白细胞介素-8（IL-8）的驱动下，成为隔离炎症细胞的屏障，但是细胞仍可缓慢渗透新生内膜，逐渐演变成慢性炎症，在晚期复杂的ECM 成分会增强炎症反应，从而增加ISR 的发生率。
2.3 新生动脉粥样硬化 由于支架的植入，内皮细胞的生理屏障功能因细胞连接的改变而受损，有利于脂蛋白在内皮下区域内的迁移，从而导致新生动脉粥样硬化（NA）的形成。NA 早期病变发生于管腔表面及支柱周围区域，在此聚集富含脂质的泡沫巨噬细胞，随后泡沫巨噬细胞积聚诱导形成纤维动脉粥样硬化斑块，可进一步发展为薄帽状纤维动脉粥样硬化[10]。NA 的形成与原动脉粥样硬化组织之间无联系[11]。另外，NA 破裂后，发生出血及纤维蛋白聚集，引起急性血栓形成，血栓可继续发生炎症反应、平滑肌细胞浸润、蛋白多糖和胶原基质沉积，进而产生ISR。根据不同支架植入的情况，BMS 相关NA 的主要特征是血管平滑肌细胞（VSMC）增殖并凋亡引起的钙化，而DES 相关NA 的特征是纤维蛋白钙化[12]。DES 聚合物还可以诱导慢性炎症，其特征是淋巴细胞、巨噬细胞和巨细胞浸润，促进NA 的发育[13]。
3.1 普通球囊血管成形术 普通球囊血管成形术（Balloon Angioplasty,BA）是最早用于治疗冠状动脉ISR 的技术之一。然而，该手术术后引发边缘相关的并发症和ISR 的复发率高达50%[14]。在支架与固有血管直径大小不匹配时，BA 技术通过轴向和纵向对组织扩张，形成短时间的血管造影结果改善。管腔直径越小，使用BA 的治疗受益越大。尽管短期内血管造影结果会有改善，但因为血管组织顺应性，血管组织通常BA 结束后几分钟内恢复，因此不建议单独使用BA 治疗ISR，除非是因局部扩张不足而出现的ISR[15]。另外，BA 增加了血流改善局部缺血情况，即狭窄部位扩张时，也同时有发生支架边缘损伤及相关并发症或球囊滑脱的风险。
3.2 冠状动脉切除术 冠状动脉切除术（Coronary Atherectomy,CA）包括旋转电切术和激光电切术，通过切割或去除非弹性斑块、钙化和动脉粥样硬化表面，同时保留健康组织，从而改善管腔尺寸[16]。CA 技术是去除冠脉血管严重钙化病变的最佳选择，以便于球囊更好的扩张血管。另外，经过CA 处理后，只需进行温和的球囊扩张，即可避免额外的血管壁损伤，从而避免引发严重的复发性增殖反应。在因向心钙化使局部支架扩张不足而导致ISR 的情况下，准分子激光冠状动脉切除术联合动脉内对比剂注射可有效增加管腔增益并最大化支架横截面积[17]。对于未充分扩张的支架预处理或钙化病变的ISR，冠状动脉切除术可以显著改善冠状动脉ISR 的预后。该项技术主要用于为药物涂层球囊（Drug Coated Balloons,DCB）或DES 治疗之前病灶制备的辅助处理，但由于该技术可能会导致血管穿孔的风险，治疗效果取决于操作员的手术水平。
3.3 血管近距离放射治疗 近距离放射治疗（Vascular Brachytherapy,VBT）通过放置在ISR 病变附近的放射源进行冠状动脉内放射治疗，通过抑制细胞增殖和促进有丝分裂细胞凋亡，目的是抑制已建立的ISR 区域内的新组织生长，降低ISR 的发生率[18]。当放射治疗不充分，即低估病变长度和辐射剂量不足，则容易导致边缘再狭窄。Megaly 等[19]学者认为，相较于BA 和CA，VBT 更有效地防止ISR进展和改善临床结果，但由于程序的复杂性较高以及辐射防护和辐射剂量的问题，该技术未临床普及使用。VBT 主要用于难治性ISR，例如，当存在多层支架时并发ISR 时，应考虑使用VBT。必要时可重复使用VBT 治疗，但每次使用需间隔12 个月。而且经过VBT 治疗后，患者内皮化延迟，应维持终身抗血小板聚集治疗。尽管该项技术因为存在诸多不足导致未普及使用，但随着技术的更新，VBT 也许在将来能成为一种高效安全的治疗方式。
3.4 药物涂层球囊 DCB 可以在一次充气的情况下提供高达80%的药物，将抗增殖药物输送到ISR区域而不留下额外一层支架支柱，从而潜在地降低支架血栓形成和复发性再狭窄的风险[20]。对比重复支架植入，DCB 无支架金属残留及金属分布不均，避免了内皮炎症的发生。另外一项多中心前瞻性研究中，对 1 523 例 DES-ISR 或 BMS-ISR 患者的DCB 和DES 进行了比较得出，DCB 可显著改善血管造影晚期丢失[21]。来自现有随机临床试验的数据表明，在 BMS-ISR 或 DES-ISR 患者中，DCB 疗效优于BA，与第一代DES 相似。目前对于多金属层、大的分支开口病变处发生ISR 的患者以及长期接受双重抗血小板聚集治疗的高风险患者，第二代DCB 治疗效果可能优于DES。但对于支架断裂或支架边缘外再狭窄的患者以及病变预处理后结果不佳的患者，DES 可能优于 DCB。
3.5 切割球囊血管成形术 切割球囊血管成形术（Cutting Balloon Angioplasty,CBA）通过在靶斑块内创建纵向切口，从而阻断新生内膜的弹性和纤维成分，将球囊与切口结合，从而在血管成形术中更好地固定球囊，但也增加了血管损伤甚至穿孔的风险[3]。另外，切割球囊在术前形成与病变相对应形状，以便更好地挤压组织，并以较小的力量扩张目标血管，以降低新增殖反应和ISR 的风险。与BA 相比，CBA使用更少的球囊与额外支架，增加更大的管腔空间，并降低球囊滑脱的发生率[22]，但在改善血管造影狭窄或临床事件发生率方面，CBA 并未展现更好的疗效。在一项CBA 与DCB 联合治疗的回顾性研究中发现[23]，CBA 加 DCB 治疗后与单用 DCB 治疗后的临床结局和重复靶病变血运重建发生率相似。但CBA 加DCB 组TLR 发生率较低，这也许是得益于CBA 球囊扩张及对血管斑块的处理。CBA 联合DCB 治疗仍需要更多的研究，比如前瞻性研究，进一步评估临床疗效。
3.6 裸金属支架重复植入 与BA 相比，裸金属支架（Bare Metal Stents,BMS）重复植入更易产生血管壁损伤并引起相应的炎症反应及内膜增生，但它引起再狭窄的风险却低于BA。重复支架置入可消除BA 引起的早期管腔丢失现象，维持管腔空间增益效果，但两层新重叠的支架将面临相同的结局，即新内膜组织生长和随后的管腔丢失。对比BA 治疗的患者，应用BMS 治疗患者的血管造影结果明显更好，但两者的再狭窄复发率都很高，并且最小管腔直径和狭窄百分比相似。而且相较于其他治疗方式，BMS 引起ISR 及其他心血管不良事件的概率更高，已经被临床淘汰。
3.7 药物洗脱支架重复植入 药物洗脱支架（Drug-eluting Stents,DES）的发展彻底改变了介入心脏病学的领域。DES 通过提供抗增殖药物来抑制平滑肌细胞的异常增殖[24]，从而显著降低ISR 的风险。相较于BMS，DES 支架支柱更薄，而且在支架的兼容性、抗辐射性、径向强度等方面更为优越，但引起边缘剥离或支架断裂的风险也更大，因此建议常规冠状动脉内成像（OCT）指导治疗[25]。对比VBT、BA、BMS 等治疗方式，DES 引起再狭窄率较低，是目前临床上治疗ISR 最有效的方法。但它潜在问题的是植入了另一层支架，如果发生ISR，遗留的支架将加重随后治疗的难度。
3.7.1 第一代药物洗脱支架 对于第一代药物洗脱支架（1G DES），最具代表性的支架包括紫杉醇支架和西罗莫司支架。1G DES 的设计强调药物和聚合物基质之间的兼容性、洗脱时间和释放动力学。通过用钴铬合金或铂钴合金替代不锈钢，使支架厚度更薄，强度和放射不透明度得到改善[26]。在一项德国双中心试验中，300 名患者被随机分配到西罗莫司DES（PES）、紫杉醇 DES（SES）或 BA 治疗组。与 BA组（44.6%）相比，PES 组（14.3%）和 SES 组（21.7%）的再狭窄复发率显著降低。与SES 组的患者相比，PES 组的患者的血管造影再狭窄率和靶血管血运重建率较低[27]。尽管1G DES 极大改善临床预后，但由于其血液相容性差，内皮层愈合延迟，在广泛的临床植入后，依然出现了严重的缺陷，主要为早期（＜4周）、晚期药物释放失控（≥1 年）和极晚期（≥12 年）血栓形成[28]。
3.7.2 第二代药物洗脱支架 在第二代DES（2G DES） 中应用最广泛的是依维莫司洗脱支架（Everolimus DES,EES），与 1G DES 相比，它们不仅拥有1G DES 金属优点，而且还具有更强抗增殖药效，具有更长的药物洗脱时间和稳定的释放行为，显著降低支架血栓形成风险[29]，但2G DES 患者极晚期（≥2 年）支架内血栓形成（VLST）的风险仍高。RIBS-Ⅴ和RIBS-Ⅳ试验、许多网络荟萃分析表明EES 在治疗 ISR 方面优于 SES 和 PES[30]。甚至，欧洲心脏病学会指南认为，2G DES 和DCB 是ISR（Ⅰ级，A 级）的最佳选择[31]。
3.7.3 第三代药物洗脱支架 为降低第一代和第二代VLST 风险，第三代药物洗脱支架采用可生物降解聚合物涂层。该涂层在早期和中期为药物洗脱提供控制释放基质，而药物洗脱在植入后期降解。但目前一项对左主干冠状动脉进行的随访临床研究未发现2G DES 和3G DES 在靶血管衰竭和其他不良心脏事件风险方面有任何显著差异[32]。第三代药物洗脱支架仍需要更多的临床研究评估疗效。
3.8 生物可吸收支架 使用生物可吸收支架（Bioresorbable Vascular Scaffolds,BVS）治疗 ISR 的设想，即生物可吸收血管支架在提供比DCB 更强的扩张能力后，将逐渐消失，以替代DES 治疗ISR。BVS 不仅可以将抗增殖药物输送到ISR 区域，而且由于生物可吸收性避免了支架支柱附加层的永久性沉积[18]，从而降低了再狭窄的风险。在一项使用BVS治疗ISR 的随机对照试验显示，BVS 和DES 患者之间的五年临床结局相似，所选亚组的血管造影结局相似，但这些患者都避免了永久性的第二层支架支柱沉积[33]。BVS 由于支架厚度导致的管腔拥挤，可能影响再狭窄病变的设备灵活性，以及关于径向强度和反冲的问题，因此目前不适合治疗直径≤2.25 mm 的小血管 ISR[34]。另外，BVS 治疗 ISR 的相对有效性随机试验较少，目前不推荐常规使用该技术。
由于与ISR 相关的各种病理学，并非所有ISR都有一种通用的治疗方法。从开始的球囊扩张、到裸金属支架、药物洗脱支架、再到生物可吸收支架，要降低PCI 术ISR 的发生，主要从球囊及支架上进行研究。根据现有的大量研究，第二代DES 和DCB 在临床和血管造影结果均优于其他方式，但不能忽略他们的局限和不足。如DES 会显著抑制新生内膜形成，如何在加强抑制平滑肌细胞异常增殖的同时抑制新生内膜的形成，也许需要更多相关数据及Meta分析研究何种合适的药物涂层，使得二者影响会达到最优效应。而DCB 携带抗增殖药物多为紫杉醇，药物释放时间短，并且由于存在弹性回缩的固有缺陷，使得药物不能充分贴附病变血管壁，或许可以通过增加药物涂层种类减少药物在血液中的丢失；
而BVS 作为新生技术，具有DES 和DCB 的优越性，但目前相关试验较少，也许未来可能成为治疗ISR的主流选择。不同治疗方式与新技术的联合应用，如DCB 联合BVS，对降低ISR 及不良心血管事件的发生较单纯应用DCB 或DES 可能更有效。希望出现新的治疗技术和组合方法改善减少ISR 的发生。
本研究只在病理组织上阐述了ISR 发生机制，并未分析临床危险因素的影响，如糖尿病、高血压、肥胖等。在未来防治ISR 的过程中，不仅要注意不同支架类型与球囊的治疗选择，也应着力预防临床危险因素，探究其与ISR 发生率的相关程度。
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