腹膜后肿瘤外科发展的历史、现状与前景展望
时间：2023-03-04 14:50:04 来源：千叶帆 本文已影响人
陈 骏， 罗成华
（北京大学国际医院腹膜后肿瘤外科，北京 102206）
随着近年来腹膜后肿瘤 （retroperitoneal tumor,RPT）发病率和死亡率的持续攀升，越来越多外科医师通过技术的改进、理念的更迭，多学科合作等方法来持续改善病人预后，并不断成立了专门的RPT亚专科、学会以及团体，使得RPT外科在近20年来的发展速度远超过去百年。然而，RPT仍属罕见病，病理类型多达百余种，80%以上为恶性的腹膜后肉瘤（retroperitoneal sarcoma，RPS）亚群。
美国癌症中心流行病学数据显示，1973至2001年间RPS发病率稳定在 （0.26～0.28）/10万， 而 2009至2013年间则上升1.5倍，达0.66/10万[1-2]。亚洲人群发病率及增长趋势总体上与欧、美相当，但已报道数据仅包含日韩和中国台湾地区[3]。迄今为止，中国大陆尚未有关RPS的大规模队列及流行病学数据报道。但近年来临床实践及日益增多的病例报道提示RPT发病呈明显上升趋势，且趋于年轻化，已成为严重威胁人民群众生命健康和降低生活质量的罕见瘤种之一[4]。
目前，RPT的救治除集中在国内少数几家专业团队外，绝大部分散落在包括肝胆、胃肠、血管、泌尿甚至妇产等各亚学科中，难以形成规模效应并进一步对疾病作出系统的经验总结和临床评价。加上RPT手术需掌握腹部各亚专科手术技术的复合型人才，从目前日渐成熟的外科专科医师培养体系来看，难以在短期内培养出胜任RPT外科诊治的人才。因此，如今RPT外科仍面临着对疾病认知不足、人才短缺、技术拓展缓慢、治疗手段有限以及多学科合作不足等诸多问题。
本文将回顾RPT外科的历史，通过剖析现状，展望未来可能的发展方向，以期为学科发展提供新的思路。
RPT外科发展的历史，其实是一部对腹膜后腔隙内肿瘤的不断认知，并试图通过外科技术的不断精进来提高病人生存率的历史。
1761年，意大利解剖学家Morgagni对1例60岁老年女性尸检中首次在腹腔后方 （back of abdomen）发现巨大的“脂肪样”肿瘤。直到1829年，Lobstein才提出 “腹膜后” 生长（retroperitoneal growth）的“肉瘤”（sarcoma）这一更清晰明确的概念，奠定了“腹膜后腔隙”解剖学地位[5]。随后的几十年里，仅在外科会议和文献上有零星的以陈述症状和尸检发现为主的个案报道，外科医师尚未登上历史舞台。第一次有关RPS的外科手术报道要追溯到1903年Williams总结的4例经验以及回顾全球的84例文献，其中仅12例进行手术[6]。真正意义上外科治疗RPS的数据报道来自梅奥诊所Judd和 Larson于1933年发表的一篇囊括46例RPS手术病人单中心大样本数据。虽然此次外科手术的目的最初仅是获得病理标本并行诊断，仅15例（32.6%）肿瘤完整切除。但该研究不仅首次报道外科手术完整切除RPS的结果，还提出“即使完整切除，RPS仍有较高复发倾向，手术联合镭、X线治疗可能有效”这样先进的治疗理念[7]。直到今天，该研究成果和理念仍具指导价值，虽然最新一项关于外科手术联合新辅助放疗的STRASS研究表明其未给病人带来显著的生存获益[8]。毫无疑问，该研究在RPT外科发展的历史上具有划时代的意义。
然而，以上历史进程中所涉及的RPT均为“肉”（flesh）一样的肿瘤，对其病理认知极为局限，肉瘤亚型也不明确。直到诸如淋巴瘤、嗜铬细胞瘤在腹膜后区域被切除并行病理诊断，以及20世纪50年代脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤等亚型确立后，包括所有生长在腹膜后腔隙良、恶性肿瘤总称 “RPT”的概念才初步形成，并被应用于临床实践和文献报道中[9]。此后RPT外科的发展仍建立在对RPT病理亚型进一步细化分类的基础上，在外科医师不懈努力下不断向前。外科医师从最初打开腹腔仅行活检到肿瘤部分切除，到力求肿瘤完整切除的同时降低病人手术死亡率，再到关注切缘问题、尝试多中心合作以实现更高的术后5年生存率。从1954到1981年的近30年里，肿瘤的完整切除率从21%上升到56%，病人手术死亡率则从最初的11%下降到2%。这段时间手术技术可谓取得长足的进步和突破[9-10]。然而，研究发现，RPT即使已完整切除，术后复发率仍居高不下，5年和10年复发率高达72%和91%[11]。于是，研究者及外科医师们不得不寻求多中心合作，并尝试建立国家级罕见肿瘤中心，多学科团队协作 （multiple disciplinary team,MDT）的萌芽由此诞生，但此时离形成相对独立的RPT专科建制仍有相当长的距离。即使在21世纪20年代的今天，独立的RPT或RPS专科在全球范围内也是凤毛麟角，主要集中在美国、法国、意大利等少数发达国家。在我国也仅局限于北京、上海、青岛等少数大城市的顶级医院中，且绝大部分是依附于整个软组织肉瘤外科而发展，如MD Anderson肉瘤诊治中心、上海肿瘤医院软组织肿瘤外科等均无单独的RPT专科建制。
回顾RPT诊疗在我国的发展史，最早可追溯到有关RPT手术病例的文献是当时上海第一医学院现为复旦大学医学院的孟承伟教授1960年发表于《中华医学杂志》，收集1946至1958年间的60例病人[12]。该报道仅将肿瘤分为良性和恶性两种类型。60例中，27例行全部切除，术后死亡7例，切除率高达45%，死亡率为11.7%。由此可见，同时代我国老一辈专家的外科技术与西方并无明显差距，也为学科发展奠定了基础。随后，RPT相关病例也有零星报道。以解放军总医院普通外科蒋彦永教授团队集中收治最多，到2000年已达每年200例，并于2003年牵头发表当时中国最大宗600例RPT的病例报道[13]。此后，由其学生罗成华教授等相继出版《腹膜后肿瘤》《腹膜后肿瘤外科学——理论与实践》等专著，极大提高了RPT在医疗界的关注度。同时此类专著也成为同行学习和人才培养的重要参考书，为我国RPT外科的发展起到重要的引领作用，也为后续其领衔成立中国第一家RPT中心奠定了坚实的基础。
RPT外科发展到21世纪，无论是疾病诊疗模式、学科建制，还是行业发展，都发生了翻天覆地的变化。
一、诊疗模式不断优化
肿瘤研究领域目前已全面进入个体化、精准化的综合诊疗模式。如今RPT外科的诊疗，总体上可归纳为“四多”模式，即“多脏器联合扩大切除、多中心合作、多学科团队协作（MDT）、多手段联合治疗”。
（一）多脏器联合扩大切除
21世纪的外科技术已不仅仅满足于完整切除肿瘤，而是采取包含邻近脏器区域或扩大切除术实现肿瘤无残留最大化，最终达到延长生命的目的。这一区域或扩大切除术的概念沿用自肢体软组织肉瘤的切除理念，最早是2009年由意大利Gronchi等[14]和法国 Bonvalot等[15]在同一期 Journal of Clinical Oncology上报道，相比于单纯切除术，联合多脏器的扩大切除术明显降低5年复发率（28%比48%）。然而该报道随即在欧美引起较大争议，主要集中于扩大切除术的病人及联合切除脏器的选择偏倚上。还有批评该术式过度切除未被肿瘤侵犯的器官。且早期研究提示并发症发生率更高，但总体生存并未得到显著改善[16-17]。
（二）多中心合作
基于少数病例的回顾性研究指导临床价值有限，集合大数据队列的多中心合作在RPT研究领域势在必行。2013年跨大西洋腹膜后肉瘤协作组在欧洲肿瘤协会年会期间成立。至今，该协作组已吸引遍布欧洲、美国、亚洲、澳大利亚等全球160个中心加入，建成全球最大的前瞻性数据库，目前已超2 500例。2018年，中国北京加入协作组，并提议改名为美欧亚澳腹膜后肉瘤协作组（Transatlantic Australasia Retroperitoneal Sarcoma Working Group，TARPSWG）。迄今为止，TARPSWG已达成共识4项，建立预后模型3个，主导前瞻性多中心临床试验3项以及回顾性多中心研究数十项，优化RPS的诊疗策略。其中2018年来自8个中心1 007例最大宗数据显示，扩大切除术将原发性RPS的5年复发率下降到26%，总生存率提高到67%，奠定了扩大切除术在RPS治疗的优势和地位[18]。遗憾的是，中国在这方面起步较晚。虽已成立多个学术团体，但真正意义的多中心合作尚处于萌芽阶段，亟需今后中国本土的病例数据注册以及多中心紧密合作。
（三）MDT
3.养殖方式上趋向于生态养殖。现代化规模养殖在提高生产率的同时，也带来了日益严重的环境污染问题，畜牧业是温室气体排放的主体，大量的猪只排泄物对水源、空气和土壤造成严重污染，威胁着城乡居民生活。为了增加养猪效益、提高猪肉品质和实现节能减排目标，部分规模养殖场推进了发酵床生态养殖技术和种养结合、利用部分非常规饮料、粪污还田、生态循环利用等有效解决环境污染的办法，大大降低了环境污染问题。
MDT诊疗模式在其他常见瘤种的诊疗中显示出极大的优势。通常MDT团队包括外科、肿瘤内科、放疗科、放射科、病理科、超声科等相关学科。但RPT手术牵涉腹部多脏器系统技术，理论上还需包括血管外科、泌尿外科、肝胆外科、胃肠外科及妇科等在内的“手术MDT团队”共同参与。但实际情况则是目前单独建制RPT专业的外科医师均掌握腹部各外科技术，往往无需“手术MDT”；
而无RPT专业的团队缺乏MDT意识，更无固定专业团队，仍靠临时台上会诊来解决术中跨专业问题。这样不但大大延长手术时间，增加术后并发症风险，不利于病人术后恢复，也难以提升手术质量及理念，不利于学科的发展。因此，固定的手术MDT及多学科MDT团队在RPT研究领域非常重要。
（四）多手段联合治疗
当前的肿瘤治疗模式早已进入外科手术为主，放化疗、生物、靶向等各种治疗手段综合使用的模式。但RPS对于化疗不敏感，总体化疗应答率仅20%左右，仅推荐应用于高复发风险的部分肉瘤亚型[19]。放疗则存在更多的争议及不确定性，目前无明确证据显示放疗对于术后总体生存有显著改善[20]。随着二代测序、单细胞测序技术在肉瘤研究领域的应用，药物分子靶点的筛选和靶向药物的研发成为本领域研究的热点。MDM2和CDK4抑制剂在进展期或不可切除的高分化脂肪肉瘤和低分化脂肪肉瘤中取得部分疗效[21]，舒尼替尼、安罗替尼等酪氨酸酶抑制剂在复发及难治性脂肪肉瘤中取得一定的效果，但仍有待后续大样本数据进一步验证[22]。
二、学科建制逐步完善
目前RPT外科绝大部分建立在软组织肉瘤外科基础上。国外大部分从事RPT外科的医师来自于骨肿瘤科或软组织肿瘤外科，真正从腹部外科转向而来的较少。我国第一个真正意义的RPT外科2014年12月在北京大学国际医院成立。随后北京大学肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、青岛大学附属医院等中心也相继建成专门的RPT专业组或科室以及MDT团队等，经过近8年的发展，目前国内拥有单独RPT外科建制并年收治例数达100例以上的医院已达10余家，呈现出蓬勃发展的态势。
三、行业队伍不断壮大
随着学科的不断发展，从事RPT领域的相关人才也日益增多，以全球最著名的RPS协作组TARPSWG为例，从2013年最初8家机构 10余人参与，到如今来自全球六大洲160家机构200余人成为会员，其发展速度可见一斑。在国内，自2015年首个学术团体——北京医师协会RPT专业委员会成立以来，至今已分别在中国医师协会肛肠分会、中华医学会肿瘤分会、中国研究型医院学会等权威学术机构下建立专门的RPT专业委员会，并牵头举办以“中国腹膜后肿瘤论坛”为主的学术会议，用来吸纳愿意或正在从事RPT研究领域的专业团体及个人，对我国RPT的队伍建设、行业规范、专业指南的制定以及人才培养起到极大的推动作用，为我国RPT外科的发展作出重大贡献。
虽然近20年来 RPT外科的发展取得较大的进步，但仍需清晰地认识到对这一类疾病的流行病学、发生机制、疾病进展及复发原因等知之甚少，且治疗手段有限，外科技术已达瓶颈，距离攻克治愈肿瘤尚有很长一段路要走。在今后相当长一段时间内，RPT外科仍应以改善肿瘤预后、提高远期生存为主要目标。这就要求今后在学科建设、人才培养、诊疗策略、行业规范、技术准入、国内外合作等多方面深入加强发展。
一、学科建设和人才培养
当前RPT外科仍是小众领域，基于其罕见病属性，难以在广大县级及以下医院形成规模。因此，学科建设应着力于全国的省市级三级甲等医院，逐步形成成建制的治疗组或专科，有稳定的专业队伍以及相对固定的MDT队伍，并逐步建立省市级RPT转诊中心。人才培养方面则可参考当前专科医师培养制度，逐步建立一套基于高年资主治医师以上职称为主的亚专科或三阶段专科培养体系，将有志于从事RPT专业的人才进行规范化培养，以期带动全国学科的发展、提高整体医疗水平。
二、技术的培训与准入及区域诊疗中心的建立
专业学会团体则要牵头建立技术准入标准和规范，规定专科建立基本要素，加强专科医师的培养、培训与准入考核，并定期评估新建专科的诊疗资质和医疗质量，定期派驻行业专家进行帮扶、教学，以期建立稳定的地市级RPT转诊中心。
三、流行病学数据调查及大中华区RPT数据库的建立
当前，我国仍缺乏RPT的流行病学调研数据，亟需纳入流行病学人才并在全国范围内开展RPT发病率及病死率调查，得出中国人群自己的数据，并以此建立大中华区RPT数据库，为后续进一步开展临床、基础及转化研究提供力量和保障，也为国际合作提供良好的平台。
四、分子生物学及精准医学研究在RPT的应用
RPS是一种分子水平高度异质的复杂疾病。由于其罕见属性，基于传统的假说驱动候选基因（蛋白质、代谢物）策略难以筛选出有效的诊断、预后或治疗标志物。因此，无论对于RPT何种亚型，目前的靶向药物作用极其有限。今后应采用多种组学手段，绘制相应的分子标志物图谱，进行更精准的分子诊断，筛选和发现新的特定驱动基因，并通过大数据及人工智能药物预测筛选，以期找到潜在积极有效的候选药物综合手段，最终达到降低复发率、提高生存率的目的，从而为我国RPT临床精准诊疗提供理论和临床应用基础。这将是今后RPT基础研究领域长期努力的方向。
五、深化国内、外合作
2018年，北京大学国际医院加入TARPSWG团队，标志着我国的RPS事业走向国际化。随着越来越多的中国科研成果在国际会议中亮相，我国RPT外科的发展跻身世界前列。由于我国得天独厚的病例数目优势，今后需纳入更多的RPT中心，通过学会平台优势，加强与国外同行交流及科研合作，在国际舞台上应用中国人自己的数据来作贡献。
六、加强科普宣传
目前广大群众对于RPT这样的疾病还比较陌生，甚至部分医务人员也知之甚少，这与从事该领域的专业医师较少，以及相关科普宣传也较少有关。今后面向大众、面向基层医师的宣传和教育也是RPT外科的工作内容及发展方向之一，以使疾病早发现、早诊断、早治疗，从而提高整体治疗效果。
总之，RPT外科从最初仅能描述或行活检发展到目前完整或扩大切除理念的应用并最大限度降低术后并发症及死亡率，在该领域可谓迈进了一大步，并奠定了外科手术在RPT领域的绝对地位。但仍需认识到目前外科手术在该领域的缺陷以及面临的挑战。随着研究的深入、多学科的合作以及诊疗理念的更迭，RPT的未来可期。
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