基于“双心理论”的女性冠心病合并精神心理障碍发病机制及临床研究概况
时间：2023-03-04 17:55:04 来源：千叶帆 本文已影响人
杜 敏，王怡茹，冯骁腾，刘 萍
（上海中医药大学附属龙华医院心病科，上海 200032）
冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是指因冠状动脉粥样硬化、炎性狭窄或冠状动脉痉挛，导致血管腔狭窄甚至阻塞，造成心肌缺血、缺氧、坏死而引起的心脏病［1］。据世界卫生组织报道，全球每年有1790万人死于心血管疾病，其中大约740万人死于冠心病［2］。早在十九世纪初，心身疾病的概念已经被提出，1995年胡大一首先提出，心脏科医生除了关注患者的心脏疾病，患者的心理健康也不可忽视，并在2006年对“双心医学”模式进行探讨，随后双心医学在我国逐渐得到发展。双心医学主要是研究心血管疾病与精神心理疾病之间的关系，提示心血管疾病与精神障碍在发病机制、治疗及预后转归之间密切相关，临床上对“双心疾病”患者进行心理干预或抗精神药物治疗对心血管疾病的防治及预后具有重要意义［2］。
“双心理论”认为，心血管疾病与精神心理障碍间存在相互作用、互为因果的关系，精神心理障碍可加重原有心血管疾病的预后转归。吴印生提出：“心理不平衡可促成心血管疾病的发生；
反之，心血管疾病又可进一步造成心理紧张、失衡，两者之间相互影响、密切相连”［3］。现代社会随着女性心血管疾病合并精神障碍的发病率越来越高，双心疾病在女性群体中逐渐受到重视［4］。焦虑、抑郁状态是临床中常见的精神障碍表现形式，抑郁症在普通人群中很普遍，在冠心病等心血管疾病中更为常见，焦虑、抑郁作为冠心病发病的独立危险因素，抑郁症也是导致心血管疾病患者预后不良及死亡的危险因素之一。研究发现，女性抑郁症的发病率高出男性，其中抑郁的女性比没有抑郁的女性有更高的心血管疾病的发病风险［5-7］。临床诊疗过程中来诊的部分女性患者，其抑郁症和焦虑症的表现特征可能是胸痛和心动过速，实验室检查及影像学检查均无器质性心脏病变，因此，如何早期识别、诊断症状隐匿的双心疾病，并早期给予适当的临床干预，是目前亟待解决的问题。本文将结合“双心理论”对女性冠心病合并精神心理障碍发病机制及临床研究进行综述。
1.1 神经内分泌学说
自主神经系统兴奋性改变、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴或HTPA轴）异常对冠心病和抑郁症患者心脏结局的潜在影响是明确的。研究发现，机体处于应激情绪状态下，交感神经系统兴奋性改变，释放大量儿茶酚胺，一方面使血小板系统反复激活，释放各种促凝及缩血管物质，引起冠状动脉痉挛，血流量减少；
另一方面，大量儿茶酚胺的释放会增加心肌的兴奋性，致使心率加快，心肌耗氧量增加，诱发或加重机体心绞痛、心肌梗死、严重心律失常等［8］。
1.2 炎症反应学说
炎症反应可能在抑郁症以及心血管疾病中起着重要作用，炎症参与动脉粥样硬化发生、发展的整个过程，精神抑郁状态可能会维持这种炎症反应［9］。精神抑郁状态与促炎细胞因子、趋化因子黏附分子等炎症生物标志物水平升高有关。多项荟萃分析表明，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）水平的升高与抑郁症有关，这些生物标志物均与心血管疾病风险因素相关，提示抑郁可能通过某种潜在途径参与炎症过程［10-11］。髓过氧化物酶（myelopexoxidase，MPO）是主要由髓系合成的一种白细胞源性血红素辅基的蛋白，是炎症反应生物学指标之一，MPO水平的变化能够在一定程度上反映冠状动脉粥样硬化的病变程度［12］。梁思宇等［13］研究发现，冠心病焦虑、抑郁组MPO的水平明显高于非焦虑、抑郁组，提示焦虑、抑郁状态可能打破促炎与抗炎之间的平衡状态，且可能加重冠心病患者体内的炎症反应。
1.3 内皮功能紊乱
血管内皮功能紊乱（endothelial dysfunction，ED）是动脉硬化的早期病理改变，当发生血管内皮功能紊乱时，会发生一系列变化，引起动脉粥样硬化性改变，最终导致心血管疾病的发生［14］。正常情况下，血管内皮细胞产生一氧化氮（nitric oxide，NO）来维持血管张力，抑制血管平滑肌细胞增殖、血小板黏附和组织因子的释放。血管内皮细胞损伤时，NO合成/释放减少，从而导致内皮功能障碍。抑郁症被认为是一种慢性疾病，可能引起血管内皮细胞损伤，研究发现，在无其他心血管疾病危险因素的情况下，抑郁症与血管内皮功能障碍也具有相关性［15］。
1.4 血小板功能障碍
血小板功能障碍是导致冠心病合并精神障碍的病理机制。现有研究发现，抑郁患者与抑郁状态并合并冠心病的患者，其β-凝血球蛋白和血小板因子4等凝血和血小板活性标志物水平均升高［16］；
抑郁状态能引起血小板聚集、血液黏稠度增加，最终导致不良心血管事件的发生［17］。
1.5 雌激素撤退假说
青年女性在雌激素的保护作用下，心血管疾病的发病风险较男性晚5～10年。雌激素受体在血管内皮细胞和平滑肌细胞表达，对动脉壁损伤具有改善作用，抑制损伤血管的平滑肌细胞增殖和基质沉积［18］。体外研究表明，雌激素对心肌细胞凋亡和心肌细胞肥厚具有抑制作用，因此，女性绝经后患心血管疾病的风险将大大增加［19］。此外，有研究发现，雌激素水平下降，也是绝经后女性常出现抑郁、焦虑的直接原因［20］。雌激素能降低单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）的活性，使5-羟色胺（5-hydroxy-tryptamine，5-HT）的分解减少，而5-HT具有催眠、调节情绪等作用，进入围绝经期的女性，雌激素分泌减少，血管舒缩功能失调，临床表现为情绪改变、失眠、多汗等诸多症状。
1.6 其他相关因素
目前临床上对冠心病合并精神障碍的发病机制研究尚不全面，除上述分子生物学机制外还包括社会心理因素、遗传因素、行为因素（吸烟、缺乏锻炼、饮食）等。
中医理论体系中各个脏腑功能各不同，但均在心的主持下，相辅相成，协调一致，共同完成人体的功能活动。《灵枢·天年》云：“黄帝曰：何者为神？岐伯曰：血气已和，营卫已通，五脏已成，神气舍心，魂魄毕具，乃成为人。”故神为心主，血脉方能和利，形神方能合一。中医学非常重视心身同调，针对双心疾病也积累了大量临床经验。
2.1 从心而论
心藏神，为五脏六腑之大主，心主血脉，又主神明。《灵枢·营卫生会》曰：“血者，神气也”。心主血脉与主神志的功能是密切相关的，“血脉之心”是“神明之心”的物质基础。心血充足能化神养神，则心神清明。而情志过激，可直接伤及脏腑，其中首先伤及心神。清·费伯雄《医醇賸义》说：“然七情之伤，虽分五脏而必归于本心”。心为神明之脏，能够主宰意识、思维、情志等精神活动，心神正常，则全身安泰。若心气不充或心阴心阳失调，则心脉痹阻不通，发为心病，临床上可见心悸、怔忡、心胸憋闷、疼痛等症。心主血，具有生血的作用，即所谓“奉心化赤”，女子以血为用，忧思不解易伤脾，脾失健运，可见食欲不振、脘腹胀满等症，久则血虚而心失所养，则可见悲伤欲哭、心悸、失眠等［21］。
2.2 从肾而论
中医学中心肾二者生理上存在水火、阴阳、精神的等多维度相互协调的关系，称之为“心肾相交”。《素问·上古天真论》篇中描述女性生理变化：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；
二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子。”肾为先天之本，内寓元阴元阳，女子七七肾阴阳皆有亏虚，阴阳在体则为气血，气血俱亏，脏腑失养，则百病皆生。肾藏精，精生血充髓以化神，精旺血盈可神明有主，正如《灵枢·本脏》所言：“志意者，所以御精神，收魂魄，适寒温，和喜怒者也……志意和则精神专直，魂魄不散，悔怒不起，五脏不受邪矣。”
2.3 从肝而论
女子以肝为先天，肝主疏泄，喜条达，恶抑郁，女性多情感细腻，长期郁怒不解等过激情绪，致肝失条达，疏泄功能失司，导致肝郁气滞，则见情志抑郁或暴躁、胁痛、善太息等症。《备急千金要方》云：“女子嗜欲多于丈夫，感病倍于男子，加以慈爱、爱憎、嫉妒、忧恚、染着坚牢，情不自抑”。故女性冠心病合并精神障碍大多以肝气郁结为起因。此外，肝气郁结，气滞血液运行失常，血脉凝留，最终发为心血管疾病。
女性不同时期气血盈亏各有侧重，张淑洁等［22］将女性双心疾病的病机归结为气血失衡，《素问·至真要大论》强调：“疏其血气，令其调达，而致和平”，提出调气活血为女性双心疾病的主要治疗原则。
3.1 准确识别双心疾病是关键
尽管社会普遍认识到女性患双心疾病的风险较高，但在特定的社会和文化环境中女性常常忽视掉自身目前存在的健康危险因素，或认为自己没有患有双心疾病的风险。由于女性双心疾病具有较高发病率，因此，建议对就诊于心内科的女性患者进行抑郁、焦虑的常规筛查。临床中最常使用的是抑郁症筛查量表（PHQ）-9和广泛焦虑问卷-7项（GAD-7）［23-24］。PHQ-9是在PHQ-2的基础上增加其他7个《精神疾病诊断与统计手册》第5版标准的重度抑郁症症状，对重性抑郁症以及心脏疾病患者的临床显著性抑郁症都具有一定的敏感性［25］。在临床工作中，对就诊于心病科的女性患者，建议在开始治疗前进行诊断性面谈，在明确有无器质性心脏病的同时确认是否合并精神障碍。
3.2 情志疏导
在临床诊疗过程中，针对心血管疾病进行治疗后效果欠佳，此时可以尝试增加对精神心理问题的关注，医护人员应深入了解病史，用关怀、耐心的态度对待患者，向患者宣传疾病相关知识，说明病情状况，使患者能用正确的心态对待疾病，增强治愈疾病的信心，在治疗心脏疾病的同时应注意对情绪的调节。
3.3 抗精神药物治疗
理论上说，给予双心疾病患者合适的心理干预或抗精神药物治疗，有利于改善心血管疾病的预后及转归。多项生物学指标表明，抗抑郁治疗可使缺血性心脏病合并抑郁症患者获益，如减少血小板活性，改善心率变异性［26］。目前双心疾病常用药物有：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs类）、复合制剂-氟哌噻吨美利曲辛、5-羟色胺抗抑郁剂（NaSSA类）等，但抗精神药物大多具有心脏毒性，易导致心动过缓、心肌缺血和心律失常，以及药物依赖性及成瘾性等不良反应，因此用药后需密切监测。
4.1 从心而治
《类经》中记载：“情志之伤，虽五脏各有所属，然求其所由，则无不从心而发。”双心疾病的病位在心，血脉不和，心阳不振，心失所养。临床表现为心悸、怔忡，胸闷、胸痛，焦虑、抑郁，情绪不宁，烦躁易怒，悲忧善哭等症状。以养心安神、宣通心阳为主要治疗原则，同时调治“血脉之心”与“神明之心”。翁嘉灏等［27］观察养心方治疗冠心病伴抑郁焦虑障碍的临床疗效，发现治疗组患者临床症状明显改善，焦虑自评量表及汉密尔顿焦虑量表评分下降水平均优于对照组。此外，血脉瘀阻，损伤血脉，临床有心悸、心前区刺痛、唇甲青紫、舌质紫暗或有瘀斑等瘀阻心脉的症状，可酌情配伍丹参、川芎、桃仁、红花、生地黄、当归等养血活血药物。
4.2 从肾而治
围绝经期女性卵巢功能衰退、雌激素水平下降、月经紊乱甚至绝经，出现内分泌、心理等方面变化，临床表现为潮热、心悸、头痛、眩晕、耳鸣、失眠、多梦，以及情绪波动、易怒、焦虑、抑郁等症状。中医学认为女性绝经前后逐渐出现肾精不足，血化乏源，日久心气血亏虚，或肾水亏于下，不得上济心火，心火妄动，主藏神功能失调，可症见心悸怔忡、神疲乏力，并伴见烦躁、焦虑、失眠等心火亢盛之象。治以滋养肝肾、调和气血、交通心肾，临床遣方以二仙汤、六味地黄丸为主。已有研究证实，交通心肾中药具有升高更年期模型大鼠血清雌二醇（E2）等性激素水平并降低5-HT水平作用［28］。
4.3 从肝而治
双心疾病患者中最常见的中医证型是肝气郁结证，可伴随疾病全过程。青年女性，气血充沛，思虑过多，思则气结，肝郁气滞，疏泄失常，则出现胸闷、胁痛、少腹痛、善太息等症。临床治疗女性双心疾病时，若辨证属肝气郁结证时，当疏肝解郁、安神定志，方用逍遥散、柴胡疏肝散、小柴胡汤等加减化裁治疗［29］。王富文等［30］对近年来治疗冠心病双心疾病的中药方剂进行数据统计分析发现，治疗冠心病双心疾病的高频药物为柴胡、丹参和川芎等，其中柴胡使用频次最多。若肝郁日久化火，肝火引动心火，患者除胸闷、心慌、胸痛等临床表现外，还会伴随头晕、头胀、烦躁、口苦等肝火亢盛的症状，临床可酌情配伍黄连、百合、莲子心等清心安神之品［31］。
4.4 外治疗法
针灸疗法具有疗效肯定、不良反应少等优点，孙静［32］结合针刺疗法对冠心病合并抑郁、焦虑障碍的患者进行治疗，结合针灸治疗的治疗组疗效优于对照组。精神障碍患者一般可针刺内关、神门、后溪、三阴交等穴位，对解除症状具有良好临床疗效。穴位贴敷治疗双心疾病研究也有报道，朱天翔［33］观察穴位贴敷“参香丸”治疗冠心病稳定型心绞痛并伴有焦虑状态患者疗效，治疗4周后，加用穴位贴敷的治疗组疗效指数及焦虑状态改善均优于对照组。李伟等［34］观察振腹疗法治疗冠心病伴焦虑和（或）抑郁状态的双心病患者的治疗效果，发现加用振腹疗法的治疗组患者广泛性焦虑量表（GAD-7）评分、PHQ-9评分均下降，且下降水平明显优于对照组，两组差异有统计学意义。
精神障碍常导致吸烟、不合理膳食和运动量减少等不健康生活方式，这些不健康的生活方式又与心血管疾病发生与发展密切相关。现代女性角色的多重性（职员、妻子、母亲、照顾者）使女性主动参与锻炼的时间大大减少，鼓励女性规律地进行一定强度的运动锻炼，能舒畅身心、缓神定志，有效缓解焦虑、抑郁状态。通过练习中医传统功法，能够改善机体心肺功能，增强心肌收缩力，增加心搏出血量，使患者血管弹性、血液黏稠度以及血流速度均较前改善［35］。中医历来重视对双心疾病的治疗，除上述治疗方法外，还有情志相胜疗法、认知行为疗法等。
双心疾病是心血管疾病与精神心理疾患交叉的疾病，二者密切相关、互为因果。随着双心医学的发展，“双心医学”模式在临床中逐渐受到重视。西医治疗药物多存在患者依从性差、药物不良反应多等局限性。国际心身医学协会曾称：“世界心身医学应向中医求智慧”。双心疾病具有虚实夹杂、多脏腑同病的特点，一脏之变，皆可影响他脏，并产生相应病理改变，因此，双心疾病的诊治在中医理论的基础上，依托现代医学诊疗手段，构建完整的中西医结合诊疗体系，既注重西医客观评价指标，又注重中医病因病机。针对女性双心疾病患者应结合女性独特的精神心理特点，当从“心”而论，五脏相关，倡导“治病先治心，治心不惟心”，辨证运用疏肝解郁、养心安神、滋养肝肾、交通心肾等方法，多脏同治，多法并举，充分发挥中西医结合治疗双心疾病的优势。
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