天然来源的抗氧化剂的临床应用及研究进展
时间：2023-03-04 23:10:01 来源：千叶帆 本文已影响人
张 蕊，仝媛媛，陈 龙，牟 伊，文 帅
(泰州学院 医药与化学化工学院，江苏 泰州 225300 )
图1 自由基的来源
ROS具有双重性：高浓度对生物系统具有损伤性，但适当的浓度具有特定的生理活性，比如触发细胞保护信号通路，清除异常的细胞或线粒体，调节细胞周期防止感染、促进细胞代谢与增殖，比如H2O2具有分化、迁移和增值的功能。在正常情况下机体内ROS的产生和清除处于动态平衡状态。ROS也被用于信号传导，产生细胞因子和核因子-κB[3]。但过量的ROS堆积对细胞成分(如脂质、蛋白质和DNA)有害。ROS通过破环单链或双链DNA，降解含氮碱基，与蛋白质发生转化、易位、交联来改变DNA。从而导致衰老、肿瘤和神经退化、自身免疫性疾病、心血管疾病等其他疾病。
此外，ROS还能通过扰乱生物膜，破环肽链，氧化少量氨基酸，引起脂质过氧化反应。在蛋白质方面，巯基的氧化会导致构象的改变、降解和蛋白质的展开；
而在脂质过氧化方面，巯基会产生不饱和醛、异前列腺素和硫代巴比妥酸的活性物质，这些物质具有诱导氧化应激和使细胞蛋白质失活的能力。
图2 ROS的生成途径
自由ROS的来源基可以通过以下途径与新分子相互作用：
氧化反应对生命是至关重要的，它可以维持我们身体的复合系统，同时它也可以是破坏性的。总的来说，氧化是一个改变化学物质的过程，它能够生成高活性的ROS。这种自由基可能会导致数字连锁反应，进而损害细胞。许多的非生物应激会引起大量的活性氧产生并且损伤组织，从而导致多种疾病，包括心脏病、肝病、癌症、神经退行性疾病和衰老[4]。
抗氧化剂通过清除ROS，来避免或缓解与氧化应激相关的疾病，特别是在保护细胞功能方面发挥重要作用。抗氧化剂通过以下途径来保护生物系统：(1)抑制自由基的生成(超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，硒，铜，锌)；
(2)捕捉自由基来避免连锁反应(维生素E和维生素C，类胡萝卜素)；
(3)修复由自由基造成的损伤(脂肪酶，蛋白酶)。
根据来源不同，抗氧化剂可分为两大类：内源性抗氧化剂和外源性抗氧化剂。内源性抗氧化剂可以是酶催化或者非酶催化的。其中与抗氧化相关的内源性酶包括：谷胱甘肽过氧化酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，而内源性非酶抗氧化剂包括尿酸、硫辛酸、胆红素、谷胱甘肽和褪黑素。外源性抗氧化剂包括天然产物及其类似物和合成化合物，其中天然来源的抗氧化剂主要有类胡萝卜素、维生素E、维生素A、维生素C、天然黄酮类化合物等；
人工合成抗氧剂主要包括二丁基羟基甲苯(BHT)、十二烷基苯磺酸(OG)、叔丁羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯(PG)和叔丁基对苯二酚(TBHQ)，TBHQ主要用于保持食品的新鲜度、营养价值、风味和色泽[5]。
合成抗氧化剂被认为是强抗氧化剂，可避免食品变质。但对于人类酶系统和DNA的影响方面，同样存在争议。去甲二氢愈创木酸(NDGA)是一种食品防腐剂，它被认为是引起啮齿动物肾脏囊性疾病的根本原因。因此本文主要讨论的是天然来源的抗氧化剂在临床上的研究与应用进展，期望能够为抗氧化剂的合理应用提供有益的参考。
4.1 抗衰老
自由基衰老假说指出，机体由于氧化和抗氧化平衡失调，不足以彻底消除体内代谢产生的ROS,进而导致的氧化损伤累积，是造成衰老及相关疾病的原因[6]。ROS作为强氧化剂会引起蛋白质、核酸变性和脂质过氧化,其代谢产物丙二醛(malondialdehyde,MDA) 含量增加，进而增强氧化应激损伤细胞和组织,导致或加速衰老[7]。
抗氧化剂，如抗坏血酸、多酚类化合物和维生素E(见图3)，能有效抵抗氧化应激，恢复老化的皮肤。他们改善了哺乳动物组织内的内源性ROS清除系统，有助于潜在的皮肤感染和老化的管理[8]。多酚类抗氧化剂的作用机制通常与其化合物的疏水苯环、苯环上的羟基以及多酚化合物自身较强的螯合金属离子的能力有关。另外，多酚类化合物还能与生育酚、抗坏血酸等抗氧化剂发生协同效应，增强抗氧化作用。
图3 有效抵御衰老的抗氧化剂
4.2 抗肿瘤
细胞内异常的氧化代谢是肿瘤发生的标志之一。癌细胞本身的抗氧化能力强于正常细胞[9]，氧化代谢过程中产生的过量活性物质可能通过诱导基因突变和激活致癌通路促进细胞癌变[10]。
Lambert 等人讨论了表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和绿茶的抗氧化和促氧化作用见图4[11]。它们通过对SOD、过氧化氢酶等酶抗氧化剂的调节，抑制各种研究显示的肿瘤的演变，并且刺激动物和人体模型的内源性抗氧化剂。然而，儿茶素见图4能够抑制自由基，使其与氧化应激启动相关的过渡金属螯合。这些作用导致了肿瘤细胞的破坏。如促氧化剂刺激我们的内源性抗氧化剂，以防止它的致癌作用。
图4 抑制肿瘤的抗氧化剂
4.3 抗白内障
以往对白内障发病机制的研究表明,白内障的发生与氧化损伤密切相关,白内障患者前房和晶状体内ROS含量明显高于正常人[12]。活跃的氧自由基以及糖基化反应可以引起一系列有害的生化反应,使晶状体混浊[13]。晶状体纤维与晶状体囊是构成晶状体的主要成分。晶状体纤维细胞容易受到氧化损伤,同时其抗氧化能力与修复能力都很薄弱。晶状体纤维细胞十分依赖机体的抗氧化系统,若机体的抗氧化系统无法及时清除活性氧,或纤维细胞内堆积大量脂质过氧化产生的次级氧化物,晶状体纤维细胞便由此受到损伤,形成白内障[14]。
最常见的老年性白内障主要病因是氧自由基损伤了晶体上皮细胞,造成蛋白质的构象发生变化,引起蛋白质交联、聚积,从而导致疾病的发生发展[15]。白内障和老年性黄斑变性是危害视力、致盲的主要原因。研究表明，与年龄有关的疾病是由活性氧的聚集对细胞造成伤害引起的[16]。流行病学研究提供了证据表明吸烟是这两种情况的风险特征。晶状体的防御系统组成有维生素C和E、叶黄素、类胡萝卜素和锌。这些研究是在不同营养设计和抗氧化剂的人群中进行的。类黄酮、维生素、酚酸和类胡萝卜素等天然抗氧化剂是预防白内障的有效生物分子。
天然抗氧化剂姜黄素被认为可以预防白内障(图5)。Raman等人研究了氧化压力和白内障的发展、姜黄素的作用和益处之间的关系[17]。姜黄素有助于调节晶体蛋白，保持晶状体的透明度利用纳米技术可以改善姜黄素有限的生物利用度。
图5 预防白内障的抗氧化剂
4.4 抗糖尿病
糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一种由于胰岛素不足或机体利用胰岛素不足所引起的慢性疾病[17]。高血糖引起机体氧化应激状态,刺激机体内各种细胞的死亡[18]。持续的高血糖状态可致机体氧自由基清除系统被破坏，过量的氧自由基无法及时清除而堆积体内，引起包括胰岛β细胞在内的脏器细胞发生氧化应激反应。细胞中相关通路被激活而引起细胞凋亡，胰岛β细胞功能严重受损，胰岛素合成和分泌量迅速减少，机体内胰岛素供应不足，从而诱发或加重糖尿病的病程[19]。
为了控制Ⅱ型糖尿病早期高血糖，可以将高糖苷酶和低淀粉酶抑制活性的浆果等食物纳入正常饮食。Ⅱ型糖尿病与增加的宏观血管(高血压)和微观血管(氧化细胞破裂)并发症相关的风险可以通过浆果等水果中存在的高水平的抗氧化剂来降低。这为蔬果功能益处的临床研究提供了依据，可进一步应用于治疗策略的创新和Ⅱ型糖尿病发展、阻碍和控制的体内研究。
肉桂、橄榄和各种浆果包含了酚类抗氧化剂，如7-羟基黄酮醇、槲皮素(图6)。Lin等人从植物中提取酚类化合物，这些化合物被发现具有抗衰老、抗增值、抗氧化和抗炎活性[20]。通过食用富含抗氧化剂的植物来控制氧化应激，可以降低癌症、心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的发病率。
图6 抗糖尿病的抗氧化剂
快节奏的生活导致了人体中ROS的大量存在。ROS使得体内细胞、组织和器官被破坏，引发一系列疾病，甚至导致死亡。研究发现天然抗氧化剂有助于清除ROS，从而预防急性、慢性疾病，例如：阿尔茨海默氏症、衰老、癌症、肝脏、心血管疾病等。本文从氧化应激所产生的损伤机理出发，探讨了相关天然抗氧化剂的作用机制以及临床意义。与合成抗氧化剂相比，天然抗氧化剂具有来源广泛、提取率高、抗氧化活性强和安全性高等优点，这将会是今后研究的热点。
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