重视胃癌高危人群的内镜精查
时间：2023-03-05 09:05:05 来源：千叶帆 本文已影响人
王亚雷
（安徽医科大学第一附属医院消化内科，安徽 合肥 230022）
胃癌是临床常见的消化道恶性肿瘤，其发病率和死亡率高居前列。世界卫生组织的数据显示，2020 年的全球年龄标化胃癌发病率为11.1/10万，年龄标化死亡率为7.7/10万，而我国相应的数据均高于世界水平，分别为20.6/10 万及11.7/10 万。在我国各类癌症发病率中，胃癌年龄标化发病率居第4位，死亡率位居第3 位[1]。胃癌患者的治疗效果及预后与其肿瘤分期密切相关。所以，早期诊断胃癌是消化内镜（以下简称内镜）医师不可推卸的责任。然而，目前我国临床面临的难题是，需要进行内镜检查的患者数量众多，而内镜医师和内镜设备的数量和质量尚不能满足这一需求。如何在日常工作中兼顾检查的数量和质量一直是困扰每一位内镜医师的难题。而且，随着幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）根除治疗的普遍推广，除菌后胃癌的发生率也逐渐增多，而其在内镜下的表现不典型，常呈胃炎样外观，这更增加了内镜下发现早期胃癌的难度。所以，临床医师尤其是内镜医师应该重视每例患者，进行仔细检查。同时，为了提高胃镜检查的效率，对胃癌高危人群应给予更多关注和重视，对其进行内镜精查可以发现更多的早期胃癌。也就是，除了按照内镜操作规范，不留死角进行观察外，更重要的是根据不同的Hp 感染状态和背景黏膜状态，有意识地寻找可疑的病变。
按照2014 年中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见[2]，将符合下列第1 条和2～6 中的任一条者列为胃癌高危人群，建议作为筛查对象：①年龄40 岁以上，男女不限；
②胃癌高发地区人群；
③Hp 感染者；
④既往患有慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、手术后残胃、肥厚性胃炎、恶性贫血等胃癌前疾病；
⑤胃癌患者的一级亲属；
⑥存在胃癌其他高危因素（高盐、腌制饮食、吸烟、重度饮酒等）。这种判定标准简单明了，但对于某些标准如高盐、重度饮酒等很难进行量化评估。
为了更加精准地评估胃癌高危人群，在内镜检查前可以进行血清学检测；
在内镜检查时可以直接在内镜下对胃黏膜的状态进行评估；
在内镜检查后根据活检组织病理学的结果进行评估。
一、血清学指标检测
血清学检测包括胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）、胃泌素17、Hp 检测等。目前认为，联合检测这些血清学标志物的价值优于单项检测。日本专家最早提出了”ABC 法”，即人群根据Hp 抗体和血清PG 的检测结果分成A 组[Hp（－），PG（－）]、B 组[Hp（+），PG（－）]、C 组[Hp（+），PG（+）]和D 组[Hp（－），PG（+）]。研究发现，与A 组相比，C 组患者发生胃癌的风险比达到6倍，D 组达到8.2 倍[3]。然而，由于我国人群的Hp 感染率高，使用的检测试剂及检测方法与日本研究不同，阳性临界值也不同等原因，导致在我国尚无法证实该胃癌高危人群风险预测方法的价值。
而国内的一项多中心研究通过对近15 000 例的大数据分析，比较了胃癌/非胃癌队列的数据，将年龄、性别、PG Ⅰ/ PG Ⅱ比值、胃泌素17、抗Hp-IgG、腌制食品、油炸食品等指标结合，制定了一种新的胃癌高危人群风险预测模型，总得分范围为0～25分，依据评分结果可将筛查对象的患胃癌风险分为高危（17～25 分）、中危（12～16 分）和低危（0～11 分）3 个等级。高危人群和中危人群的胃癌风险分别是低危人群的10.2 和3.6 倍[4]。国内另一项研究也发现，高危人群中早期胃癌的检出率大于中危人群（5.0%比3.3%）[5]。笔者团队的小样本验证性研究也证实，该模型在胃癌高危人群的风险预测方面具有较高的灵敏度和特异度，分别为64.8%和71.4%[6]，与前述大样本多中心的研究结果类似。
二、内镜检查
1.内镜下高危表现：医师在内镜检查中应仔细观察患者胃黏膜的表现。对于高危人群的内镜下表现，目前得到公认的有萎缩、肠上皮化生等。木村-竹本分型按照萎缩是否累及贲门，分为开放型（O）和闭合型（C），每一型又分成3 级。萎缩在内镜下可以分为轻度（C1～C2），中度（C3～O1）和重度（O2～O3）[7-8]。大量研究表明，胃黏膜萎缩的范围与胃癌的发生风险密切相关。重度胃黏膜萎缩患者的年度癌变率可以达到1.6%[8]。而对于肠上皮化生，白光内镜下常表现为绒毛状改变、灰白色片状增生等特征，但白光内镜检出肠上皮化生的灵敏度较低。一项欧美的前瞻性多中心研究显示，白光内镜诊断肠上皮化生的灵敏度只有53%[9]。而采用图像增强内镜，如窄带成像技术（narrow band imaging，NBI）、蓝激光成像技术等观察，可以增加背景黏膜与肠上皮化生区域间的对比，在茶褐色的背景下更容易发现灰白色的结节。如果结合放大内镜观察，内镜下见到管状-绒毛状微结构、亮蓝嵴或白色不透明物质，可以显著提高肠上皮化生诊断的准确率[9-10]。
2.内镜评分：近年来，京都胃炎分类被广泛应用于临床。该分类第一次提出了胃癌风险的内镜评分，包括萎缩、肠化、皱襞肿大、鸡皮样胃炎、弥漫性发红等5项，每项可赋分0～2分，总分0～8 分[11]。自从该评分被提出后，有许多专家对其是否可以准确评估、预测胃癌的高危人群进行了研究。Sugimoto等[12]研究发现，胃癌组的京都分类胃癌风险评分显著高于胃炎对照组（4.8 分比3.8分，P<0.05）。且该研究进一步分析认为，京都分类胃癌风险评分4 分以上时提示患者为胃癌高风险。另一项研究则对经内镜黏膜下剥离术证实的早期胃癌患者进行了回顾性分析，结果发现这些患者在确诊早期胃癌2～3 年前内镜检查的京都胃癌风险评分高于对照组（5.1 分比4.0分，P<0.05）[13]。这些研究都证明，在内镜下对胃黏膜萎缩、肠上皮化生等表现进行仔细评估和分级，可以很好地预测胃癌的高危人群。
2005 年Rugge 等根据悉尼胃炎分类的要求，在胃窦（2 块）、胃体（2 块）、胃角（1 块）取材，经病理医师评估胃黏膜萎缩的程度，提出了可操作的与胃癌风险联系的胃炎评估系统（operative link for gastritis assessment，OLGA）[14]。2010年，Capelle 等在此基础上加以改进，将评价胃黏膜萎缩的程度，改为评价更为准确的肠上皮化生程度，提出了可操作的与胃癌风险联系的肠化生评估（operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment，OLGIM）系统[15]。这2 个评价系统均分为0～Ⅳ期。大量的研究和荟萃分析均证实，Ⅲ和Ⅳ期的OLGA 患者或OLGIM 患者的胃癌发生风险明显增加，其比值比分别为2.64 和3.99[16]。
针对上述评估方法中，哪种能更有效评估胃癌高危人群的问题，国内有研究比较了以血清学检测为主的新型胃癌筛查评分系统与OLGA、OLGIM 系统，结果发现二者之间存在较强的一致性[17]。而最近日本的一项多中心研究，比较了京都分类胃癌风险评分系统、木村-竹本萎缩分型、内镜肠化分级，以及OLGA/OLGIM 等方法在胃癌高危人群中的评估作用，结果发现，Ⅲ和Ⅳ期OLGIM、较高的内镜肠化评分（5～8 分）以及开放型萎缩是胃癌发生的高危征象。同时，该研究结合开放型萎缩、规则排列的集合静脉消失、胃体弥漫肠化（>30%）和胃体地图样发红4 项内镜表现，制定了改良版的京都分类胃癌风险评分系统[18]。
从各项研究结果可以发现，现有的各种评估方法之间具有较高的一致性，但各自的侧重点并不相同。如内镜检查前的血清学评估方法更侧重于人群筛查，希望借此将高危人群挑选出来接受进一步的胃镜检查；
而以内镜下胃黏膜萎缩、肠化等高危表现为核心的京都分类胃癌风险评分系统更侧重于患者个体的高危表现，对患者发生胃癌的风险有比较好的预测价值。在内镜检查前和检查过程中，不论采用哪种评估方法，对患者的高危状态做到心中有数，有意识地减慢操作速度，进行内镜精查，一定可以发现更多的早期胃癌。
内镜精查是指进行规范、精细的内镜检查。内镜精查的基本前提是规范化的胃镜操作，这也是每一次胃镜检查需要遵守的规范。这种规范化操作包括：①检查前进行规范的术前准备，服用祛黏液、祛泡沫的药物。在检查时，也要随时进行冲洗，以确保黏膜的可视程度。②在条件许可的情况下，尽可能采用静脉麻醉或镇静，提高患者的接受程度，保证检查能够在安静的状态下进行。③应保证充分的检查时间。近年来，许多研究发现，上消化道内镜检查时间与早期胃癌检出率之间呈正相关[19]，胃内的观察时间可以作为胃镜检查质量的评价指标[20]。我国最新的胃癌筛查与早诊早治指南提出，胃镜检查过程应至少持续7 min（观察胃部时间≥3 min）[21]。④在胃内进行系统地观察，规范地摄片留图。对于胃内的观察方法和摄片留图的数量则因人而异，没有定论，但总的原则是观察细致，不留死角。
在规范化操作的基础上，首先要对背景黏膜进行评估。日本的中村恭一教授最早提出了“胃癌的三角”理论，即在不同的背景黏膜，可以发生不同组织类型、不同肉眼形态的胃癌[22]。理解这种关系，可以更准确、高效地发现早期胃癌。近年来，有专家在此基础上，加上了Hp 感染的状态，提出了“胃癌的四角”理论[23]，即在内镜检查过程中，仔细评估Hp感染状态（未感染、现症感染还是既往感染），再结合背景黏膜的状态进行评估。对于高危人群和高危的背景黏膜状态，在胃癌好发部位需要更加仔细地去寻找早期胃癌。
一、Hp 现症感染患者
对于Hp 现症感染患者来说，发生的胃癌大多符合经典的“胃癌的三角”，即在F 线肛侧伴有肠上皮化生的黏膜一般发生分化型管状腺癌；
而在F 线口侧，在没有肠上皮化生的胃底腺黏膜中常发生未分化型腺癌。从肉眼观察到的形态而言，分化型腺癌隆起型和凹陷型占比接近，而未分化型腺癌几乎全部为凹陷型[22-23]。
二、根治Hp 后患者
对于根治Hp 后患者的胃黏膜，需要重视的高危背景黏膜包括重度萎缩、肠上皮化生、地图样发红等。由于根除Hp后，胃黏膜上皮和胃癌细胞的增殖都受到了抑制，故根除Hp 后的胃癌往往平坦化、凹陷化[24]，且在癌腺管的表面常覆盖低异型度上皮[25]或非肿瘤上皮，常呈胃炎样外观。白光内镜下可见病变轻微隆起，但癌变区域与周围非癌区域黏膜无明显差异。在NBI 放大内镜下观察，则可见病变有相对规整的乳头状或管状上皮分布，微血管结构稍模糊[26]。所以，内镜医师常需要在多发的发红、凹陷的背景黏膜中寻找早期胃癌的踪迹，其难度较高。
三、未感染过Hp 患者
而对于未感染过Hp 的患者，总体而言，发生胃癌的风险相对较小。但近年来，随着人们对胃癌认识的提高及胃镜检查的普及，在未感染过Hp 患者的胃黏膜中也发现了许多胃癌。因发病部位不同、胃癌的起源不同，其表现也不同。如以胃底腺黏膜为背景的胃癌中常见的有，白色的扁平隆起样小凹上皮型胃癌、红色树莓样小凹上皮型胃癌、胃底腺型胃癌、胃底腺黏膜型胃癌等，而在幽门腺区域则常会发生纯印戒细胞癌或者高分化管状腺癌等[23]。
为了发现更多的早期胃癌，除了使用常规的白光内镜之外，还需要灵活应用各种图像增强内镜技术。近年来，包括NBI、蓝激光成像技术、色彩联动成像技术等在内的许多图像增强内镜技术被广泛应用于临床。这些技术通过各种方法改进内镜图像，增加对比，凸显出特定的信息，更易于识别病变。例如，有研究发现，当背景黏膜MUC2 阳性或富含杯状细胞时，NBI 观察常呈绿色；
而癌除了MUC2弥漫阳性，其他均有茶色倾向。所以，对于根除Hp后的患者，其胃黏膜发生重度萎缩肠上皮化生时，如果采用NBI 进行观察，在绿色的背景中寻找茶色的区域，往往可以提高检查效率，发现一些微小的胃癌[27]。而应用色彩联动成像技术观察根除Hp 后患者的胃部时，地图状发红（肠化表现）呈薰衣草紫色，而胃癌则往往呈橙色或洋红色，通过这样的颜色对比，较白光内镜更容易发现病变[28]。当然，结合放大内镜仔细观察病变的边界线、表面微结构和微血管的形态，进行规范的活检，才能够最终得到准确的诊断。
总之，为了提高胃镜检查的效率，临床医师尤其是内镜医师，需要变“被动发现”胃癌为“主动寻找”胃癌。而主动寻找，不是漫无目的地寻找，而是要重视高危人群，重视高危背景黏膜，采用白光内镜、图像增强内镜技术等多种手段，进行规范化的内镜精查。而未来，随着分子生物学技术的发展，我们对于高危人群的识别将更加精准；
同时随着新一代高清内镜的出现和人工智能技术在内镜领域发展的成熟，临床发现早期胃癌或许将更加方便、快捷、准确。
