仝小林院士治疗再生障碍性贫血验案1,则
时间：2023-03-23 17:40:05 来源：千叶帆 本文已影响人
方心怡 ，田佳星，仝小林*
（1.北京中医药大学，北京 100029；
2.中国中医科学院广安门医院代谢病研究所，北京 100053）
再生障碍性贫血（简称“再障”）是由化学、物理、生物因素及不明原因引起的骨髓造血干细胞及造血微环境损害，骨髓造血功能低下及全血细胞减少的综合征。目前，造血干细胞移植术是再障的根治性疗法，只有近30%的再障患者能找到人类白细胞抗原匹配的同胞供体[1]；
抗胸腺细胞球蛋白+环孢素为西医治疗再障的首选治疗方案，但费用昂贵，长期使用不良反应明显。近年来，中医药治疗再障疗效逐步得到广泛认可，其优势在于个体化治疗，针对性较强，且不良反应少。本案是仝小林院士对再障从病因病机、理法方药等多个角度展开精准的中医综合把控，抓住疾病核心，有的放矢，态靶同调，疗效显著，现将此案总结报道如下。
患者，女，67 岁，2019 年10 月10 日初诊。主诉：四肢、胸部散在出血点1 年余。现病史：患者2018 年3 月无明显诱因出现四肢、胸部散在出血点，未予重视及系统诊治；
2018 年9 月就诊于中国医学科学院血液病医院，诊断为“再生障碍性贫血”，予输血及相关对症治疗（具体诊疗经过不详）；
后病情反复，现为求进一步诊治来诊。刻下症：四肢、胸部散在出血点，眠差，早醒，醒后难以入睡，双下肢发胀，行走后加重，无水肿，坐位转站立位时头晕，唇干，纳可，二便调。舌体胖大，舌淡暗，苔淡黄厚干，舌底瘀，脉沉弦。既往史：高血压22 年，血压最高达185/115 mm Hg（1 mm Hg ≈0.133 kPa），现规律口服氯沙坦钾氢氯噻嗪片 50 mg，每日1次，血压控制130/70 mm Hg；
1995年行阑尾切除术。现用药：氯沙坦钾氢氯噻嗪片 50 mg口服，每日1 次。体格检查：BMI 26.56 kg/m2，血压146/52 mm Hg，心率每分钟95 次。辅助检查：ALT 42 U/L，AST 25.8 U/L，WBC 2.15×109/L，淋巴细胞百分比60%，中性粒细胞值 0.72×109/L，RBC 2×1012/L，HGB 74 g/L，HCT 23.1%，MCV 114.4 fL，MCH 36.6 pg，PLT 14×109/L，PCT 0.01%。西医诊断：再生障碍性贫血，高血压。综合症状、舌、脉，中医诊断为髓劳，证属脾肾不足，气血亏虚。方药组成：炙淫羊藿15 g，制巴戟天15 g，红参15 g，黄芪45 g，麸炒白术15 g，陈皮9 g，丹参15 g，仙鹤草15 g，生侧柏叶15 g，三七1.5 g，鹿角胶9 g（烊化冲服），阿胶珠15 g（烊化冲服）。水煎服，每日1 剂，早晚分服。
2019 年12 月23 日二诊，服上方2 个月，刻下症：眠差，早醒，醒后难以入睡，双下肢胀、沉、酸较前稍好转，服药10 d 后双小腿胫前出现散在出血点，口唇干燥同前，喜温饮，偶有心慌，头晕同前，纳可，二便调。舌淡胖，苔黄厚腐，舌底瘀，脉弦硬偏涩数。现用药：缬沙坦胶囊 80 mg 口服，每日1 次，再造生血胶囊 0.96 g 口服，每日3 次。体格检查：BMI 25.39 kg/m2，血压147/60 mm Hg，心率每分钟90次。辅助检查：ALT 22.7 U/L，AST 15.3 U/L，WBC 1.6×109/L，淋巴细胞计数 0.91×109/L，淋巴细胞百分 比56.9%，RBC 1.51×1012/L，HGB 58 g/L，HCT 17.6%，MCV 116.6 fL，MCH 38.4 pg，PLT 6×109/L，RDW-SD 61.3 fL。方药组成：炙淫羊藿15 g，制巴戟天15 g，红参15 g，黄芪30 g，仙茅9 g，肉桂9 g，熟地黄15 g，山茱萸15 g，绵茵陈15 g，醋五味子9 g，生姜15 g，阿胶珠15 g（烊化冲服）。水煎服，每日1剂，早晚分服。
2021 年3 月22 日三诊，服上方1 年3 个月（间断服药），刻下症：眠尚可（每晚睡眠时间为5～6 h），双下肢沉、胀、酸感消失，出血点消失，口干同前，心慌好转70%，头晕同前，纳可，二便调。血压近3 个月控制不佳，最高182/90 mm Hg。舌体稍胖齿痕，舌淡暗，有裂纹，脉细弦数。现用药：环孢素胶囊 50 mg口服，每日2次，司坦唑醇片 4 mg口服，每日3 次，缬沙坦胶囊 80 mg 口服，每日1 次，再造生血胶囊 0.96 g 口服，每日3 次，还原型谷胱甘肽片 0.4 g 口服，每日3 次，水飞蓟宾葡甲胺片 150 mg口服，每日3 次。体格检查：BMI 28.91 kg/m2，血压160/80 mm Hg，心率每分钟83 次。辅助检查：ALT 40.2 U/L，AST 23.1 U/L，ALP 26.3 U/L，WBC 2.75×109/L，淋巴细胞计数1.47×109/L，淋巴细胞百分比53.6%，中性粒细胞值1.13×109/L，RBC 3.72×1012/L，HGB 122 g/L，HCT 37%，MCV 99.3fL，MCH 32.9 pg，PLT 77×109/L，PCT 0.07%，RDW-SD 51.2 fL。处方：上方加怀牛膝30 g，生地黄15 g，丹参15 g。水煎服，日1 剂，早晚分服。
2022 年9 月18 日四诊，服上方1 年6 个月，刻下症：眠可，口干、头晕、心慌较前明显好转，纳可，二便调。舌体胖大，舌淡暗，有裂纹，舌底瘀，脉弦硬涩。体格检查：血压170/90 mm Hg。辅助检查：ALT 30.5 U/L，AST 23.9 U/L，ALP 30.8 U/L，WBC 3.58×109/L，淋巴细胞计数1.54×109/L，淋巴细胞百分比 43%，中性粒细胞值1.83×109/L，RBC 3.96×1012/L，HGB 123 g/L，HCT 38.8%，PLT 186×109/L，PCT 0.16%。方药组成：黄芪24 g，当归15 g，淫羊藿9 g，仙茅9 g，巴戟天9 g，红参6 g，熟地黄15 g，丹参15 g，三七6 g，川怀牛膝各30 g，炒杜仲15 g，地龙15 g，山萸肉15 g，茵陈9 g，炒白术9 g，陈皮6 g，生姜3 片，大枣3 枚。水煎服，每日1 剂，早晚分服。
按：本例患者为再生障碍性贫血，发病无明显诱因，临床表现为四肢、胸部散在出血点，三系均减少。究其病因，一因先天禀赋不足，肾精亏虚，加之后天中焦脾胃虚弱，两虚相得故也。肾虚是再生障碍性贫血的病变基础，肾精亏虚，则化生骨髓乏源，而致“髓劳”。精生髓，髓生血。肾精不足，骨髓枯竭，则气血津液生化乏源。脾胃为后天之本，脾主运化，乃气血生化之源，脾胃两虚，则气血生化不足。脾主统血，脾虚则统血无权，血溢脉外而出血。结合症、舌、脉，患者属“虚”态，证属气血亏虚，尤与脾肾不足有关。治疗当以健脾补肾、益气生血为主。方中淫羊藿配伍巴戟天、红参，益肾为主佐以补脾。淫羊藿、巴戟天甘润不燥，温肾益精，先天精足则后天得养，精髓足，血自旺，加红参以益中焦之气血，共奏益肾填精、补益气血之效[2]。现代药理研究证实，淫羊藿的有效成分淫羊藿多糖能促进骨髓造血[3]；
巴戟天中铁元素含量达595.75 μg/g，铁参与血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素及多种酶系的合成和三羧酸循环，具有较强的刺激生血作用；
人参皂苷具有刺激骨髓造血机能和明显改善肾病理学损害及超微结构改变的作用[4]。黄芪、陈皮、炒白术为补中益气汤的主药，黄芪补中益气，炒白术补气健脾，陈皮理气和胃，三药合用，补益中焦，化生气血。气虚无以鼓动血液运行可致脉络瘀阻，且血虚非速生之疾，久病入络而成瘀血，故见舌暗、舌底瘀，因此在益肾健脾的基础上需配伍丹参、三七等祛瘀通络。血瘀日久则化热，故见唇干、苔淡黄厚干，选用凉血而兼透邪化瘀之侧柏叶凉血止血。仙鹤草药性平和，收敛止血兼有补虚之功，《百草镜》言其可“下气活血，理百病”，故出血诸证，无论寒热虚实多可应用。加用温补肝肾、益精养血之鹿角胶和“补血圣药”阿胶珠填精益髓，大补精血。仝小林院士临床上常用阿胶补精血，与淫羊藿配伍组成补肾精的常用药对[5]。
二诊患者双小腿胫前出现散在出血点，继予淫羊藿、巴戟天、红参补肾益精，黄芪益气摄血，阿胶珠补益精血。肾为五脏之本，内寓真阴真阳，故补肾时需根据中医“阴中求阳、阳中求阴”的理论，温肾为主时佐以滋阴之品，滋阴为主时佐以温养之药，以提高疗效。仙茅温补肾阳，配伍淫羊藿为经典名方二仙汤，此为治疗“老”态的靶方；
熟地黄，“填骨髓，长肌肉，生精血，补五脏内伤不足”；
山萸肉配伍肉桂功同肾气，阴阳双补，山萸肉补益肝肾之阴，肉桂“大补命门相火，益阳治阴”，二药配伍，功效与仲景肾气丸相同，仝小林院士常将其比作“肾气丸浓缩方”[6]。上述四药合用，滋肾阴、助肾阳，通补肾脏。患者既往转氨酶升高，予保肝降酶的标靶药茵陈、五味子治疗肝功能异常。现代药理证明，茵陈具有显著的利胆和保肝作用，可降低血清和肝组织中的转氨酶水平[7]。五味子味酸入肝，能滋养肝血，润柔肝体，且五味子含有大量木脂素类化合物，具有抑制肝细胞凋亡、促进肝再生等多种药理活性[8]。
三诊患者出血点消失，诸症明显缓解，血常规提示全血细胞显著增加，故效不更方，在前方基础上加用生地黄益阴血，丹参活血祛瘀通络，怀牛膝补益肝肾，治疗“肾虚态”高血压。怀牛膝偏补肝肾强筋骨，引火引血下行，为作用趋势向下的药物，仝小林院士以牛膝为治疗老年人脉压差大之靶药[9]。
四诊患者症状较前明显减轻，血常规结果提示各项指标基本达到正常水平，肝功能恢复正常，继续依前治疗思路，在调整患者“虚”态基础上，配合靶药随证加减。考虑患者年近七旬，且久病体虚，具有阳气渐亏的体质特征，予黄芪、当归、淫羊藿益气温阳，改善气虚阳微之“老”态。黄芪为“补气之长”，其性升提，可充盈脉络之气；
当归与黄芪同施，在令气血互生的同时，亦可养血活血以护络脉；
淫羊藿温肾助阳，可温化寒邪、令气血生化不竭[10]。方中淫羊藿、仙茅、巴戟天配伍寓温肾壮阳之义，淫羊藿、巴戟天、红参配伍寓补益肾精、滋养气血之义，黄芪、陈皮、炒白术配伍寓健脾益气之义。川怀牛膝、炒杜仲、地龙均具有降压作用，地龙可活血利水降压，牛膝、杜仲可补肝肾、降血压。熟地黄以补血养血为主，兼具滋阴填精之功；
山萸肉酸温收涩之性有助于滋养肝肾；
丹参、三七可活血化瘀通络；
茵陈具有保肝利胆作用。诸药合用，共奏益肾健脾、滋养气血、活血化瘀之效。
再障病变机制复杂，仝小林院士提出临证时需紧扣“虚”态之纲要，态靶同调，治疗时方可执简驭繁。
2.1 审因论治 再生障碍性贫血作为免疫介导的骨髓衰竭性疾病，其病位主要在骨髓。骨髓充填、封藏于骨骼之内，先天之精髓生于先天之精气，且充养于后天五脏六腑之精，其中肾精最为关键。肾主骨，生髓，肾精是化生骨髓的根本。只有肾精充足，才能“骨髓坚固，气血皆从”。肾虚则精气不足，无以生髓化血，可以导致骨髓进行性造血功能低下或造血功能紊乱。因此，现代中医各家虽然对本病的病因病机认识侧重不同，但大多均从“肾虚”论治。气血皆由肾精化生，若气血亏虚之时日尚短，或可依托肾中封藏之精以补充代偿，但若亏虚日久，肾精不得充养反被日益消耗，虚者愈虚，导致肾之阴精亏损，日久阴损及阳，则致阴阳俱虚。故治疗再障应以补肾益精为基础治疗方案，在具体临证中又可分之为肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳两虚，须根据情况辨证分析。
2.2 宏观调态 “态”是人体内环境的状态、动态、态势，是中医认识疾病独特的视角。仝小林院士将基本“态”还原至人类生存基本的条件——阳光、水分、空气和营养，加之人生不可避免的自然趋势——老、虚，基于此，提出慢病“十态”即寒态、热态、燥态、湿态、郁态、瘀态、瘠态、壅态、老态、虚态[11]。本例再障患者年龄超过60岁，脾肾亏虚，气血不足，以“虚”态、“老”态为主。肾精不足、气血亏虚日久可致瘀血内停，“虚久必瘀”，故兼有“瘀”态。因此，治宜健脾补肾以固本、活血化瘀以生新，如选用淫羊藿、巴戟天、红参改善“虚”态，黄芪、当归、淫羊藿或二仙汤改善“老”态。
2.3 精准打靶 精准打靶即强调提高临床治疗的靶向性和精准性，其包括三个层面的含义——靶向疾病本身、靶向典型症状、靶向临床理化指标[12]。如本病例中针对“肾虚态”高血压的靶药怀牛膝、炒杜仲，针对转氨酶升高的标靶药茵陈、五味子等。“态靶结合”处方思想将传统中医思维与现代药理研究结合，按照中医思维审视疾病全过程，厘清疾病的发展态势，归纳核心病机，以确定理法方药量，并结合现代药理研究寻找病靶、症靶、标靶，整体把握疾病，提高临床疗效。
2.4 重视量效关系 理、法、方、药确定后，合理使用药物剂量便成为取得良好临床疗效的关键[13]。正确掌握方药量效关系，应根据疾病的不同、发病的快慢、严重程度等，灵活运用不同剂量的药物进行治疗。如淫羊藿的常用剂量为9～15 g，重症久病时应加大剂量，用量可达30 g；
黄芪的临床剂量范围为9～30 g，若气虚甚者，重用黄芪，用量多在30～60 g，兼有重度贫血者，可用至90～120 g；
当归补血多用15 g，血虚甚者可用至30 g；
熟地黄临床剂量范围为9～15 g，若血虚甚者，用量多在15～45 g，血虚日久，精血两亏者，可加至60 g 左右[14]；
怀牛膝、炒杜仲补益肝肾以降压，常用剂量均为16～60 g，其中牛膝为治疗脉压差大的靶药，最多可用至120 g。
再生障碍性贫血是临床常见的疑难病，仝小林院士依据态靶辨证体系，调态与打靶同施，同时注重药物的量效关系，抓住疾病“虚态”核心，辅以靶方、靶药，临床疗效显著，可为临床治疗再障提供参考。
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