过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α在急性肾损伤中的研究进展
时间：2023-03-27 12:20:05 来源：千叶帆 本文已影响人
高巧营，戈立秀，张爱民，贾晓东
过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子 1a（peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1 alpha，PGC-1α）是一种核转录激活因子，其是调控线粒体生发和功能的主要调节因子，亦是维持线粒体稳态的枢纽[1-2]。PGC-1α参与机体许多生理过程，影响重要器官相关疾病的发生发展[3-4]。肾脏线粒体含量十分丰富，它是机体能量代谢旺盛的器官之一，亦是最易受累的器官之一。线粒体功能障碍引起的肾小管细胞功能障碍及细胞死亡是急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发病的重要机制[5]。研究表明，PGC-1α与AKI的发生发展关系密切[6-7]。本文对PGC-1α在AKI中的作用机制进行综述，以期为研究AKI的发病机制及干预措施提供新思路。
PGC-1是能量代谢的关键调节因子，在细胞生理途径中占重要地位。该家族有3个成员：PGC-1α、PGC-1β和PGC相关共激活剂（PGC-1-related coactivator，PRC）[6]。前二者同源性接近，均参与调节线粒体生理学过程。PGC-1的3个成员在肾脏中均有表达，但目前大多是关于PGC-1α与肾脏的研究。
PGC-1α的表达易受环境刺激和营养信号的影响。棕色脂肪中PGC-1α增加线粒体解偶联蛋白-1（UCP1）的活性，利用质子梯度产热，维持体温[8]。禁食时，肝脏细胞的p38MAPK被激活，诱导PGC-1α表达增加，后者激活肝脏多种相关转录因子，使身体能够适应营养缺乏[9]。肝细胞中的PGC-1α还参与激活糖异生、脂肪酸β氧化、酮生成、血红素生物合成和胆汁酸内稳态等生理过程。运动可诱导骨骼肌细胞PGC-1α和Ⅲ型纤连蛋白结构域包含蛋白5( fibronectin type Ⅲdomain containing 5，FNDC5)表达，上调 UCP1水平，促脂肪组织转化，改善骨骼肌质量[10]。
肾脏具有过滤血液、“传输”离子、维持液体稳态、清除代谢物等重要生理功能，均依赖于线粒体提供大量能量。这决定着PGC-1α在肾脏细胞（尤其肾近端小管上皮细胞）中高表达的特性。PGC-1α与AKI关系的研究要追述到十多年前。关于AKI的基础研究多采用3种模型：脓毒症相关 AKI（sepsis-associated AKI，S-AKI）、缺血再灌注 AKI（ischemia-reperfusion AKI，IRI-AKI）、 肾毒性AKI。PGC-1α活化不足或表达下调与上述3种AKI发病密切相关[11-12]（图1）。较野生型鼠，PGC-1α基因敲除小鼠对AKI更敏感。AKI发生后，PGC-1α过表达可增加线粒体生发，有助于肾小管损伤恢复，对IRI和顺铂诱导的AKI具有保护作用。但AKI损伤发生前，PGC-1α的过表达亦增加线粒体生发，但并不能阻止肾损伤和改善损伤恢复。当PGC-1α下游介质受到抑制时，其过表达反而具有增加氧化自由基和减少线粒体数量的毒性作用[13]。足细胞和内皮细胞代谢活性较低，对PGC-1α的耐受性较低。足细胞PGC-1α表达增加可诱导足细胞增殖和塌陷性肾小球疾病的发展，而内皮细胞PGC-1α表达增加可改变内皮功能并引起微血管病变，可见PGC-1α在肾脏中针对细胞类型具有特异性作用[14]。且PGC-1α的作用时间和表达水平与AKI发生发展的确切关系还需要进一步研究。
图1 PGC-1α与AKI的关系
2.1 脓 毒 症 相 关 AKI（sepsis-associated AKI，S-AKI） S-AKI在重症脓毒症患者中较为常见，具有较高死亡率。S-AKI以肾小管细胞死亡、间质炎性细胞浸润和线粒体功能障碍为特征[15]。脂多糖（LPS）诱导的S-AKI小鼠肾皮质细胞PGC-1α及其下游线粒体靶基因表达降低，肾皮质线粒体DNA含量减少[15]。LPS可通过激活TLR4/NF-κB途径下调体外培养肾小管细胞的PGC-1α表达[16-17]。TLR4敲除小鼠可免受LPS诱导的肾损伤和线粒体生物发生。但核因子(NF)-κB在S-AKI体内研究是否也调控PGC-1α表达尚无定论。
LPS还可通过TLR4的下游TPL-2/MEK/ERK信号通路诱导AKI发生，下调PGC-1α表达，降低TNF-α与IL-1β水平。TNF-α可通过AMPK/PGC-1α/NRF2信号通路参与AKI的炎症反应[18-19]。全身和肾组织（近端小管）PGC-1α-KO小鼠在AKI造模前肾功能正常，而造模后表现为持续性肾损伤；
TNF-α下调体内外肾小管细胞中的PGC-1α表达；
肾小管上皮细胞PGC-1α过表达可防治TNF-α诱导的线粒体损伤[20]。TNF-α中和抗体（MP6-XT22）预处理暴露于LPS的小鼠，PGC-1α mRNA水平降低。MEK1/2和ERK1/2抑制剂能够减少LPS/CLP诱导的肾损伤和PGC-1α下调[21]。PGC-1α是否抑制TNF-α诱导的炎症反应，还缺乏体内相关研究。
肝细胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor-1β，HNF-1β）可与肾细胞中的PGC-1α启动子区域结合。Casemayou等[22]研究结果显示，S-AKI模型小鼠肾组织PGC-1α及线粒体生发相关基因表达降低，HNF-1β及其多个靶点的表达亦显著降低。HNF-1β缺乏可导致PGC-1α表达降低，与线粒体形态缺陷相关，诱发多种疾病发生。肾脏病变是HNF-1β基因缺陷患者最常见、最早出现的病变形式。HNF-1β通过PGC-1α直接与线粒体生发联系起来，参与S-AKI发生发展过程。
2.2 缺血再灌注 AKI（ischemia-reperfusion AKI，IRI-AKI） Tran等[20]研 究 显示，IRI-AKI发 生时，野生型小鼠肾皮质PGC-1α表达减少；
PGC-1α敲除鼠会出现更严重的AKI症状，肾小管细胞烟酰胺（niacinamide，NAM）与（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）水平降低、胞内大量脂肪酸堆积，肾功能无法恢复。PGC-1α参与色氨酸到NAD的从头合成过程，影响IRI-AKI的肾脏恢复。外源性NAM能够回避PGC-1α参与的NAD从头合成途径，经烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）合成NAD，增加肾小管上皮细胞β-羟基丁酸酯和前列腺素E2的生成，减少脂肪堆积，改善肾功能。
线粒体是一种高速运动状态的细胞器，生理状态下不断分裂和融合来保持稳态。线粒体动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1，DRP1）是细胞内促进线粒体分裂的主要蛋白。肾近端小管上皮细胞DRP1-KO鼠构建IRI-AKI后，PGC-1α与Sirt 3表达水平升高，NAD生物合成增加，程序性死亡细胞减少，肾小管细胞增殖，肾小管细胞线粒体结构损伤较轻[23]。除了Sirt 3，Sirt 1也参与IRI-AKI的发生发展。与成年小鼠相比，对IRI-AKI具有抵抗力的年轻小鼠Sirt 1表达水平更高。Sirt 1的亚细胞结构定位是其活性的重要决定因素。应激状态下，脱乙酰化的PGC-1α促进Sirt 1的核内积累和转录活性。IRI-AKI大鼠给予SRT1720（一种Sirt 1激活剂）后，增加核Sirt 1表达和PGC-1α去乙酰化率，恢复线粒体蛋白表达和功能，加速肾小管线粒体稳态[24]。SRT1720还可降低DRP1表达，抑制线粒体分裂造成的肾小管细胞凋亡。研究者推测SRT1720通过PGC-1α激活的线粒体生发而影响IRI-AKI的肾脏线粒体稳态。
与S-AKI相同，MEK1/2、ERK1/2调控PGC-1α表达在IRI-AKI的机制研究中亦占有一席之地[25]。曲美替尼（一种MEK1/2抑制剂）和洛替尼（EGFR抑制剂），均能阻断ERK1/2和FOXO3a/1磷酸化，增加PGC-1α基因及其下游基因表达。它们可作为潜在的间接的PGC-1α调节剂，保护IRI-AKI的肾损伤。故而ERK1/2/FOXO3a/1/PGC-1α分子途径亦是IRI-AKI的发病机制之一。
2.3 肾毒性-AKI 叶酸诱导的AKI（folic acidinduced AKI，FA-AKI） 中， 肾 皮 质 PGC-1α mRNA表达和蛋白水平会在24 h内降低。PGC-1α-KO小鼠具有自发的亚临床肾损伤症状（NGAL表达增加），线粒体生物发生率低。PGC-1α-KO小鼠表现为较高的FA-AKI敏感性，此时肾功能丧失、肾小管细胞死亡或代偿性增殖、间质损伤更严重；
PGC-1α依赖性基因表达减少，线粒体重量减少；
NF-κB被激活导致肾小管间质炎症(M1增加、M2减少，抗炎细胞因子IL-10表达降低)严重[7]。肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（tumor necrosis factor like weak inducer of apoptosis，TWEAK）是一种肿瘤坏死因子超家族细胞因子，它能激活经典和非经典NF-κB信号通路。TWEAK被确定为AKI期间PGC-1α下调的一种关键驱动因子。在FA-AKI中，肾细胞TWEAK/Fn14的激活降低PGC-1α及其下游基因Ndufs1、Sdha和Tfam的表达水平，激活NF-κB，导致MMP丢失[26]。FA-AKI给与TWEAK抗体、NF-κB抑制剂及PGC-1α过度表达干预后，均可阻止由TWEAK诱导的PGC-1α下游基因表达的降低趋势，恢复线粒体生物发生。
除乙酰化修饰，巴豆酰化修饰是另一种组蛋白修饰类型，它参与基因表达调控等重要生物过程。在TWEAK刺激的肾小管细胞和AKI肾组织中，在编码PGC-1α和Sirt 3乙酰化酶的基因处组蛋白巴豆酰化情况明显。巴豆酸能够阻止FA/顺铂-AKI中PGC-1α及Sirt 3水平的下降，降低CCL2表达的增加，减少肾损伤[26]。目前尚不清楚巴豆酸盐是否是通过调节PGC-1α表达保护肾保护。
转录因子EB（transcription factor EB，TFEB）是参与自噬和溶酶体生物发生的主要调节因子，它促进自噬途径基因表达。TFEB驱动的溶酶体生发与PGC-1α关系密切[13]。PGC-1α过表达能够改善顺铂对肾小管上皮细胞的TFEB抑制作用。PGC-1α通过调控TFEB依赖机制激活溶酶体自噬，清除受损线粒体改善线粒体功能障碍，减少细胞凋亡[6]。
PGC-1α作为调节线粒体生发和功能的重要因子，在能量代谢旺盛的肾小管上皮细胞内含量十分丰富。多种AKI模型均表现为肾小管上皮细胞PGC-1α表达下调，线粒体结构及功能紊乱，能量代谢异常。无论是PGC-1α基因敲除的AKI肾小管细胞模型还是动物模型，肾小管细胞损伤严重、持续时间长，功能较难恢复，提示PGC-1α对AKI的肾功能修复必不可少。可见PGC-1α是由多种因素造成AKI的重要治疗靶点（图2）。目前针对PGC-1α上游或下游基因的干预研究显示具有一定效果，但临床转化应用效果甚微，尚需进一步开展针对PGC-1α靶点防治AKI的干预机制研究，而且关于PGC-1α的作用时间和表达水平与AKI发生发展的确切关系还需要进一步研究。
图2 PGC-1α在AKI中的分子机制
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