基于数据挖掘探析中医药治疗冠心病PCI术后心绞痛的证治规律
时间：2023-04-08 11:55:06 来源：千叶帆 本文已影响人
王义强 王特 张天时 薛振明 梁正 陈彩妹 李福康 姜丽红
(1长春中医药大学附属医院，吉林 长春 130021；
2长春中医药大学)
经皮冠状动脉介入(PCI)治疗是指通过导管技术将狭窄或闭塞的冠状动脉疏通，从而使冠脉血流灌注重新恢复正常的一种治疗手段，因其具有稳定而可靠的疗效，现已经成为治疗冠心病的主要方法〔1，2〕。PCI术在一定程度上解决了冠心病患者的血运重建问题，但术后再狭窄、再灌注损伤等弊端也同时出现〔3〕，即使PCI术治疗技术在不断提高和改进，同时，术后也进行规范化的抗血小板、抗凝、调脂稳斑的药物治疗，但仍有20%～35%的人群在PCI术后1年后出现反复性的心绞痛〔4,5〕，这严重影响了患者的生活质量和远期疗效，也成为了治疗冠心病的难点。
研究已证实中医药在防治冠心病中具有良好作用,不仅能改善临床症状、延缓疾病演变，在改善预后方面也具有独特的优势〔6〕。本研究基于数据挖掘探析中医药治疗冠心病PCI术后心绞痛的证治规律。
1.1数据来源 收集整理1980年1月1日至2021年12月31日中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang Data)、维普网(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)中关于中医药治疗冠心病PCI术后心绞痛的临床研究文献。
1.2数据检索方法 检索策略：
#1：冠心病 OR 冠状动脉粥样硬化性心脏病 OR 心绞痛 OR 心肌梗死 OR 心肌缺血 OR 心肌梗死OR缺血性心脏病 OR 缺血性心肌病 OR 急性冠脉综合征 OR 非ST段抬高心肌梗死 OR ST段抬高心肌梗死；
#2：经皮冠状动脉介入术 OR PCI OR 支架术后；
#3：中药 OR 中医药 OR 传统医药 OR 中医；
#4：#1 AND #2 AND #3。
1.3文献纳排标准 纳入标准：①文献研究类型包括：随机对照试验研究，非随机对照试验，病例对照研究，队列研究；
②研究对象为PCI术后心绞痛，参照中华医学会心血管病学分会制定的心绞痛的诊断标准〔7〕；
③文献资料完整，中医辨证，方药明确者。排除标准：①个案报道，系统评价，Meta分析，综述，动物实验及少数民族医药等；
②合并严重疾病，如严重的肝肾功能疾病，恶性肿瘤；
严重心肌病、心律失常及瓣膜病；
③妊娠妇女或严重精神疾病患者；
④资料不完整，数据无法提取或重复发表者。
1.4数据的规范化处理 参考《中医临床诊疗术语·证候(修订版)》〔8〕和《中医诊断学》〔9〕对文献中的中医症候进行规范化处理，如肝郁气滞、肝气郁结统一为肝郁气滞证。参考普通高等教育“十三五”国家级规划教材《中药学》〔10〕，对涉及的中药名称进行规范化处理，如元胡、元胡索统一为延胡索，清半夏、清夏、法夏、法半夏统一为半夏，田七、田三七统一为三七。
1.5数据库的建立及数据分析 对符合纳排标准的文献中的中医辨证和中药方剂进行提取，并录入中医传承辅助平台(V2.5)中。采用单人录入、双人审核，以确保数据的准确性，建立中医药治疗冠心病PCI术后心绞痛的数据库。结合软件中的不同功能模块，运用统计报表模块对使用药物的频次、四气五味、归经、中医症候进行统计分析；
应用数据分析模块对组方规律、核心组合及潜在新方进行分析。
2.1用药频次 通过筛选，一共纳入140篇文献，包括140首处方，共132味中药。结果显示频次≥20次的中药有21味，排在前15位的药物为丹参(DS1)89次、黄芪(HQ)78次、川芎(CX)76次、甘草(GC)68次、当归(DG)53次、党参(DS2)43次、红花(HH)38次、瓜蒌(GL)38次、茯苓(FL)32次、赤芍(CS)32次、半夏(BX)32次、三七(SQ)30次、枳壳(ZQ)27次、桃仁(TR)26次、陈皮(CP)23次。
2.2药物四气、五味 药物四气五味分析可知，在140 首处方中，药物四气以温性药物为主，占48%，其次是寒性药物29%、平性药物20%、凉性药物2%，热性药物1%；
五味以甘味药为主628味次，其次为苦味药573味次，辛味药469味次、酸味药65味次、咸味药59味次。
2.3药物归经 132味中药涉及12条药物归经，主要以肝经(GJ)、心经(XJ)、脾经(PJ)为主，其次为肺经(FJ)、胃经(WJ)、肾经(SJ)、胆经(DJ)、大肠经(DCJ)、心包经(XBJ)、膀胱经(PGJ)、小肠经(XCJ)、三焦经(SJJ)等。见图1。
图1 药物归经情况
2.4药物功效分类 参考普通高等教育“十三五”国家级规划教材《中药学》〔10〕中的中药分类标准，140首方剂包含17种类别的中药，按照频率由高到低的前10类中药类型依次为补虚药(27味，补气药13味、补阳药3味、补血药5味、补阴药6味)、活血化瘀药(21味，活血止痛药9味、活血调经药7味、活血疗伤药2味、破血消癥药3味)、清热药(13味，清热泻火药1味、清热凉血药4味、清热燥湿药3味、清热解毒药5味)、理气药(10味)、解表药(10味，发散风寒药6味、发散风热药4味)、化痰止咳平喘药(8味，温化寒痰药2味、清热化痰药5味、止咳平喘药1味)、利水渗湿药(7味，利水消肿4味、利尿通淋药1味、利湿退黄药2味)、安神药(6味，重镇安神药2味、养心安神药4味)、平肝熄风药(6味，平抑肝阳药2味、息风止痉药4味)、祛风湿药(5味，祛风寒湿药2味、祛风湿热药1味、祛风湿强筋骨2味)。
2.5证型分布 PCI术后心绞痛的证型主要分为6类，其中气虚血瘀证文献56篇，痰瘀互结证文献29篇，瘀血痹阻证15篇，气阴两虚证13篇，热毒血瘀证12篇，气滞血瘀证8篇，其他证型共7篇。
2.6基于关联规则的组方规律分析 应用中医传承辅助平台软件组方规律中的关联规则模块，调整支持度为25(指药物组合同时出现的频率≥25次)〔11〕，置信度为0.6，可得出18对药物模式：丹参-黄芪59次、川芎-丹参57次、川芎-黄芪46次、川芎-当归38次、川芎-丹参-黄芪38次、黄芪-当归36次、党参-黄芪35次、丹参-党参31次、红花-川芎30次、赤芍-川芎30次、丹参-瓜蒌29次、丹参-当归27次、黄芪-瓜蒌27次、炙甘草-黄芪27次、川芎-瓜蒌25次、红花-当归25次、川芎-黄芪-当归25次、丹参-党参-黄芪25次。支持度为0.6时(指→左侧的药物模式出现时，→右侧药物出现的概率)〔12〕，药物的关联规则：赤芍→川芎置信度0.937 500 000、川芎，黄芪→丹参置信度0.826 086 957、党参→黄芪置信度0.813 953 488、丹参，党参→黄芪置信度0.806 451 613、红花→川芎置信度0.789 473 684、瓜蒌→丹参置信度0.763 157 895、黄芪→丹参置信度0.756 410 256、川芎→丹参置信度0.750 000 000、党参→丹参置信度0.720 930 233、当归→川芎置信度0.716 981 132、党参，黄芪→丹参置信度0.714 285 714、炙甘草→黄芪置信度0.710 526 316、黄芪，当归→川芎置信度0.694 444 444、当归→黄芪置信度0.679 245 283、川芎，丹参→黄芪置信度0.666 666 667、丹参→黄芪置信度0.662 921 348、瓜蒌→川芎置信度0.657 894 737、红花→当归置信度0.657 894 737、川芎，当归→黄芪置信度0.657 894 737、丹参，黄芪→川芎置信度0.644 067 797、丹参→川芎置信度0.640 449 438、川芎→黄芪置信度0.605 263 158，网络展示图见图2。
图2 中医药治疗PCI术后心绞痛药物关联规则网络
2.7基于熵聚类的中药治疗PCI术后心绞痛的药物核心组合及新方分析 根据方剂数量，以改进的互信息法、药物间关联度分析结果为基础，设置相关度为8，惩罚度为6，进行复杂系统熵聚类，得出核心药物组合两组，共12个。见表1。核心网络图见图3。并获得由4～6味药组成的新方组合6个：五味子-陈皮-人参-桂枝-麦冬-生姜，红景天-砂仁-女贞子-灵芝草，半夏-茯苓-石菖蒲-陈皮，郁金-石菖蒲-茵陈-川楝子，延胡索-麦冬-炙甘草-水蛭，柴胡-三七-赤芍-桃仁-枳壳；
新方网络图见图4。
表1 中医药治疗PCI术后心绞痛药物核心组合
图3 中医药治疗PCI术后心绞痛核心组合药物网络
图4 中医药治疗PCI术后心绞痛新方组合网络
PCI术属现代医学的新兴技术，PCI术后心绞痛大多为难治性的心绞痛，其发病机制复杂，但可归属到传统医学的“胸痹心痛”范畴〔13,14〕。现代医学认为胸痹心痛的病位在心，与肝、脾、肾等脏腑密切相关，多由于寒邪内侵、饮食不节、情志失调、年迈体虚等因素导致先虚后实的病症，虚、瘀、痰为主要的病机特点，三者互相兼夹、互为因果〔15,16〕。根据统计，PCI术后心绞痛最常见的证型为气虚血瘀证；
同时，中医药在治疗该病时，应用最多的药物类型为补虚药和活血化瘀药，这与PCI术后心绞痛多为气虚血瘀证可相互印证，符合现代中医学对该病的认识。
在用药频次方面，中医药治疗PCI术后心绞痛常用的中药有丹参、黄芪、川芎、甘草、当归、党参、红花、瓜蒌、茯苓、赤芍、半夏、三七、枳壳、桃仁、陈皮。主要以活血化瘀、补气健脾、燥湿化痰药物为主。丹参色赤入心，中医有“一味丹参，功同四物”的说法，不仅有祛瘀止痛、清心除烦等“攻”的作用，作为“参”类，亦有养血安神“补”的功效，可谓“攻补一体。”从现代药理研究显示，丹参可抑制血液凝结、改善循环、增加冠状动脉血流量的作用〔17〕；
黄芪，味甘性温，补中益气，《本草求真》谓其为补气诸药之最，现代研究显示黄芪具有保护心肌细胞、减轻缺血-再灌注对心肌的损伤、调节血液黏稠度等作用〔18〕。川芎，性味辛温走窜，为血中气药，能上行头目，下行血海，性走而不守〔19〕。《日华子本草》云：“治一切风，一切气，一切劳损……破症结宿血，养新血……排脓消瘀血”。甘草，味甘性平，能补脾益气，《汤液本草》云甘草“性缓，善解诸急”。甘草中的甘草酸成分可诱导心肌核因子E2相关因子(Nrf)2/血红素加氧酶(HO)-1，抑制核因子(NF)-κB信号通路，以达到改善心肌缺血症状，抗心肌梗死的作用〔20〕。党参合黄芪，补气健脾，脾气健旺，则运化正常，水饮、痰湿得以代谢。当归，味辛甘，微苦，性温，能活血补血，合黄芪、党参可补气养血，合川芎、红花能活血化瘀。瓜蒌味甘苦，性寒，清热化痰，宽胸降气；
半夏味辛性温，燥湿化痰，二者一寒一温，相辅相成，是瓜蒌薤白半夏汤的主药，治疗胸痹心痛病。其余诸药以活血化瘀、化痰利湿药物为主，皆契合PCI术后心绞痛的病因病机。
从四气、五味、归经来分析。药物四气以温性、寒性药物为主，即寒温并用的特点。《素问·调经论》中指出：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣不能流，温则消而去之”，心主血脉，温性药温养血脉，助心以行气血，散寒通瘀。然而，若纯用温药难免有伤阴之痹，因此稍用寒药以制约温药。用温药疏散邪气、温经通脉，用寒药清热祛邪、养护营阴，清热而不凝滞，温通而不伤阴，寒温并用则扶正祛邪得以兼顾〔21〕。五味以甘、苦、辛味药为主。甘药能缓、能补，缓则能缓PCI术后之胸痛，补则能补PCI术后之正虚；
苦味能泄、能燥、能坚，泄则泄其郁热，燥则燥湿化痰，坚则坚固营阴，亦作为入心经之使；
辛味则能散、能行，能温、能化，散则散寒袪邪，行则调肝启枢，温则温阳通脉，化则化湿痰浊〔22〕。从归经分析，药物入五脏者为多，说明PCI术后心绞痛虽然病位在心，但跟五脏均有密切关系，故治疗时亦从五脏调心。
通过关联规则分析，得到18对药物组合和23对关联药组，以丹参-黄芪，川芎-丹参，川芎-黄芪、川芎-当归、川芎-丹参-黄芪等组合出现的频率最高，体现了补气联合活血化瘀的配伍特点，核心药物为丹参、川芎、黄芪、当归、赤芍，近似于补阳还五汤，而该方正是补气活血的代表方剂。王清任在《医林改错》中说：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”因此重用黄芪补气以活血，后人多用该方治疗气虚血瘀之中风。然而无论中风亦或胸痹，其病变均在人身之血管中，所以也可用于胸痹的治疗。尤心怡等〔23〕经研究发现，补阳还五汤可通过抑制NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路、调节一氧化氮(NO)产生、促进沉默调节蛋白(SIRT)1表达，产生抗炎、抗氧化反应，从而发挥防治动脉粥样硬化的作用。
通过复杂系统熵聚类分析后得到两组12个核心组合和6个新方。每个新方各有偏颇，如新方1(五味子-陈皮-人参-桂枝-麦冬-生姜)为生脉饮加减，以益气养阴为主，佐以温经通脉，行气化痰，适合于气阴两虚夹痰的患者；
新方2(红景天-砂仁-女贞子-灵芝草)偏于下焦肝肾，红景天、灵芝草补气活血，女贞子滋补肝肾。肾水不足，不能上济于心，则心火独亢，故滋肾水以济心阴，心火得以约束，阴阳平衡，心体得安〔24〕。故可用于肾虚血瘀的患者。方3(半夏-茯苓-石菖蒲-陈皮)和方4(郁金-石菖蒲-茵陈-川楝子)以化痰开窍为主。前者近似温胆汤，后者近似菖蒲郁金汤，二者均有石菖蒲，《神农本草经》云菖蒲可“开心孔，补五脏，通九窍”。痰湿不仅郁阻血脉还能蒙蔽心窍，痰湿与瘀血相合，又形成痰瘀互结之证，心脉痹阻，发为心痛。故在化痰的基础上需加上开窍之品。该两方适用于痰湿偏盛且有神志改变的患者。方5(延胡索-麦冬-炙甘草-水蛭)主要以活血化瘀为主。延胡索，味辛微苦，性温，前人认为延胡索能“行血中气滞，气中血滞”，活血行气而治疗一身诸痛，更有“心痛欲死，速觅元胡”之说。水蛭为血肉有情之品，张锡纯认为水蛭：“去瘀血而不伤新血，纯系水之精华生成，于气分丝毫无损，而血瘀默然于无形，真良药也。”因此该新方适用于瘀血痹阻较重的患者。方6(柴胡-三七-赤芍-桃仁-枳壳)中柴胡、枳壳，一升一降，调节人体气机升降，更能疏肝理气，三七、桃仁、红花活血化瘀，故该方适用于气滞血瘀证的患者。
本研究利用中医传承辅助平台，挖掘、整理、分析了知网、万方、维普和中国生物医学文献数据库中关于中医药治疗PCI术后心绞痛的证候分布和方药规律，并利用复杂系统熵聚类分析得到6个新方组合。由于受限于人力、物力，仅对中文数据库进行了挖掘，因此得到的PCI术后心绞痛的证治规律尚不全面，有待进一步完善。
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