卡瑞利珠单抗治疗晚期转移性食管癌患者的临床疗效及安全性研究
时间：2023-04-08 20:00:03 来源：千叶帆 本文已影响人
徐 俊，王晓丽，张娣娣，张 杰
（南通大学附属肿瘤医院/南通市肿瘤医院肿瘤内科，江苏 226361）
食管癌是全球十大常见恶性肿瘤之一，中国作为食管癌高风险地区，2020年约30万人死于食管癌，占全国癌症死亡人数的10%[1]。食管癌组织学存在明显地区差异，欧美国家以腺癌多见，而我国90%以上为鳞状细胞癌[2]。多年来以化疗为主的治疗方案并未显著改善晚期转移性食管癌患者的预后，5年存活率不足5%[3]。近年来程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抑制剂在肿瘤免疫治疗中崭露头角，尤其对恶性黑色瘤、霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌治疗效果显著[4]。PD-1/PD-L1抑制剂目前已有9款药物获批上市，2019年卡瑞利珠单抗作为国产PD-1抑制剂，以治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤在国内获批上市。随后ESCORT-1st研究结果让卡瑞利珠单抗在2021年成功获批为晚期食管鳞癌一线治疗药物。本研究回顾性分析2020年3月—2021年11月于本院就诊的50例晚期转移性食管癌患者临床资料，评价卡瑞利珠单抗免疫联合化疗的临床疗效和安全性。
1.1 一般资料 晚期转移性食管癌患者50例，其中男性40例，女性10例，年龄44～78岁，中位年龄67岁，其中＜65岁20例（40%），≥65岁30例（60%）。KPS功能状态评分（Karnofsky performance status）≥80分44例（88%），＜80分6例（12%）；
病理类型:鳞癌43例（86%），腺癌3例（6%），其他4例（8%）；
组织学分级:高分化或中等分化15例（30%），低分化13例（26%），未确定22例（44%）；
远处转移:肝转移14例（28%），肺转移8例（16%），骨转移7例（14%），其他部位3例（6%）。患者均接受卡瑞利珠单抗免疫治疗，其中联合化疗43例（86%），联合靶向治疗7例（14%）；
一线治疗18例（36%），二线24例（48%），三线及以上8例（16%）；
既往治疗史:手术史17例（34%），化疗史31例（62%），放疗史14例（28%），其他4例（8%）。纳入标准:（1）经组织学病理诊断为食管癌；
（2）影像学提示多发转移，根据第8版TNM食管癌分期判定为Ⅲ～Ⅳ期；
（3）KPS评分≥70分，预计生存期＞3个月；
（4）至少具有1个可测量病灶。排除标准:（1）合并严重心、肝、肾等重要脏器功能不全者；
（2）合并其他恶性肿瘤或自身免疫性疾病者；
（3）具有严重基础疾病不能接受或耐受免疫治疗者。仅3例治疗前检测PD-L1表达，其中2例阳性。
1.2 治疗方法 免疫治疗:注射用卡瑞利珠单抗（江苏恒瑞医药股份有限公司）200 mg/次，于第1天静脉滴注。化疗:主要采用紫杉类、铂类、氟尿嘧啶类药物，于第2天开始给药。靶向治疗:阿帕替尼，250 mg每日，于第1天开始给药。均采用3周方案联合治疗，直至病情进展或出现不能耐受的不良反应。
1.3 疗效评价和不良反应评估 每治疗2个周期后通过CT进行疗效评价，根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估治疗反应，包括完全缓解（comple teresponse，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%；
疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。不良反应评估依据美国国立癌症研究所制定的常见不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0版。
1.4 随访 通过门诊或电话形式进行随访，随访截止到2022年2月，随访时间3～22个月，中位随访时间9个月。无进展生存时间（progression free survival，PFS）定义为接受卡瑞利珠单抗免疫治疗开始至首次出现疾病进展或因任何原因发生死亡的时间，总生存时间（overall survival，OS）定义为接受卡瑞利珠单抗免疫治疗开始至死亡或末次随访时间。
1.5 统计学处理 应用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，GraphPad Prism 7.0绘制生存曲线图。计数资料以频数或率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-rank检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。
2.1 临床疗效 晚期转移性食管癌患者50例中PR 17例（34.0%），SD 16例（32.0%），PD 17例（34.0%），ORR为34.0%，DCR为66.0%。其中卡瑞利珠单抗联合化疗组ORR为39.5%，DCR为72.1%；
卡瑞利珠单抗联合靶向治疗组ORR为0，DCR为28.6%；
卡瑞利珠单抗联合化疗组ORR及DCR高于卡瑞利珠单抗联合靶向治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。一线治疗组ORR为55.5%，显著优于二线治疗组的25.0%和三线及以上治疗组的12.5%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。一、二、三线及以上治疗组的DCR分别为72.2%、66.7%和50.0%，三组比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 晚期转移性食管癌临床疗效 例（%）
2.2 不良反应 治疗相关不良反应中Ⅰ～Ⅱ级最常见为骨髓抑制29例（58.0%），其他为恶心/呕吐24例（48.0%），脱发23例（46.0%），乏力20例（40.0%）。肝功能异常12例（24.0%），发热9例（18.0%），神经毒性8例（16.0%）。发生Ⅲ～Ⅳ级治疗相关不良反应5例，分别为骨髓抑制4例（8.0%），神经毒性1例（2.0%）。免疫相关不良反应中Ⅰ～Ⅱ级最常见为反应性毛细血管增生症，36例（72.0%），其次为甲状腺功能减退8例（16.0%），腹泻/结肠炎、皮疹/皮炎各2例（4.0%），心肌炎、肝炎各1例（2.0%）。发生Ⅲ～Ⅳ级免疫相关不良反应4例（8.0%），分别为肺炎、结肠炎、皮疹/皮炎、外周神经病变各1例。
2.3 生存分析 所有患者中位PFS为10.0个月（95%CI6.3～13.7），中位OS为16.0个月（95%CI 12.5～19.5），见图1。一线、二线和三线及以上治疗组PFS及OS比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见图2。
图1 晚期转移性食管癌患者生存曲线
图2 各免疫治疗线数组患者生存曲线
在过去很长一段时间内，晚期转移性食管癌患者的治疗手段选择极为有限，即使在2014年PD-1单抗问世后，化疗仍是晚期食管癌的治疗基石。以紫衫类、铂类和氟尿嘧啶类为基础的化疗并未明显延长患者的生存时间，中位OS仅10～12个月。直到2019年美国食品和药品管理局批准将帕博利珠单抗应用于PD-L1阳性（CPS≥10分）的晚期或转移性食管鳞癌的二线及以上治疗，才为晚期食管癌治疗打开了新大门。目前多项临床Ⅲ期研究证实，免疫疗法对晚期食管鳞癌二线治疗具有优势，PD-1单药免疫治疗较单纯化疗可延长患者生存时间。ESCORT研究报告卡瑞利珠单抗的ORR为20.2%，中位OS为8.3个月[5]。本研究结果显示二线治疗患者的ORR为25.0%，中位OS为14个月，均优于上述研究，可能与本研究患者均接受免疫联合化疗或联合靶向治疗有关。提示对于体能状况良好的晚期食管癌二线治疗患者，在免疫治疗基础上联合其他治疗能进一步延长生存时间。
ESCORT-1st是晚期食管鳞癌一线免疫治疗的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，其结果表明卡瑞利珠单抗联合TP方案（紫杉醇+顺铂）化疗可显著延长患者的OS和PFS[6]，免疫联合化疗组和安慰剂联合化疗组的ORR分别为72.1%和62.1%。本研究一线治疗组PFS与ESCORT-1st研究结果相似，而ORR（55.5%vs 72.1%）和OS（13.0 vs 15.3个月）低于ESCORT-1st结果，这可能与化疗方案的选择有关。综合5项Ⅲ期研究结果分析，患者接受TP方案的生存时间较CF方案（顺铂+氟尿嘧啶）更优[7]。其可能的机制是紫杉醇强大的促免疫原性杀伤能力可以更好地调节肿瘤免疫微环境[8-9]，从而增强与免疫治疗的协同效应。
目前免疫治疗在食管癌晚期后线（三线及以上）中的价值仍在探索中。KEYNOTE-180Ⅱ期研究结果表明，帕博利珠单抗在后线治疗中的ORR为9.9%，DCR为30.6%，中位OS为5.8个月[10]。本研究中接受卡瑞利珠单抗三线及以上治疗的患者共8例，其中3例联合靶向治疗，5例联合化疗，ORR为12.5%，DCR为50.0%，中位OS为16个月。
卡瑞利珠单抗获批前的9项临床试验数据显示，95%以上患者在卡瑞利珠单抗免疫治疗过程中发生了治疗相关不良事件，Ⅲ～Ⅳ级不良事件发生率24%[11]，其中最常见的不良事件为反应性毛细血管增生症、贫血、发热、乏力和甲状腺功能减退。本研究中最常见治疗相关不良反应为骨髓抑制，其次为恶心/呕吐、脱发和乏力，这可能与大部分患者接受化疗有关。反应性毛细血管增生症发生率为72%，显著高于其他免疫相关不良反应，这与大多数卡瑞利珠单抗的临床研究结果相仿[5-6]。甲状腺功能减退也是常见的免疫相关不良反应之一。卡瑞利珠单抗治疗的总体不良反应发生率较高，大多为Ⅰ～Ⅱ级，患者耐受性良好。
综上所述，卡瑞利珠单抗免疫联合治疗方案对晚期转移性食管癌具有一定疗效，安全性较好，早期使用疾病缓解率更高，具有较好的应用前景。本研究仅3例患者检测了PD-L1表达，无法探究PD-L1表达水平与免疫疗效应答的关系。其次，研究样本量偏少，随访时间相对较短，也可能使结果存在一定偏倚，期待后续更大样本的深入研究。
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