肝静脉压力梯度对肝移植受者术前评估及预后预测的价值
时间：2023-04-09 14:30:06 来源：千叶帆 本文已影响人
张鹏飞 陈雅洁 曹经琳 赵彩彦 王洋 窦剑
终末期肝病指各种慢性肝病的晚期阶段，包括慢性肝衰竭、慢加急性肝衰竭等。终末期肝病患者的肝功能极度减退，并发症发生率高，且预后差。对于此类患者，肝移植是挽救其生命最有效的治疗手段[1]。目前肝移植治疗终末期肝病效果良好，患者术后1年生存率达90%，5年生存率可达77%，患者生存质量也明显提高[2]。自2002年以来，我国的肝移植分配网络以终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分为基础进行肝源的分配，但MELD评分系统会严重低估肝硬化门静脉高压（portal hypertension，PHT）及相关并发症所带来的影响[3]。肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）作为评估PHT的“金标准”[4]，将PHT相关并发症的影响考虑其中，可以补充MELD评分系统的不足之处，从而完善肝源的分配标准。同时，有研究表明，HVPG对于丙型病毒性肝炎（丙肝）肝移植受者术后的丙肝复发及活体肝移植受者移植物血流动力学有一定的预测价值[5-6]。因此，本文将结合近年国内外的相关研究，对HVPG在肝移植受者术前评估及预后预测的价值进行概述，以期避免延误肝移植的最佳手术时机，并为肝移植术后潜在并发症的早发现、早干预提供依据。
HVPG是肝静脉楔压（wedged hepatic venous pressure，WHVP）和游离肝静脉压（free hepatic venous pressure，FHVP）的差值[7]，正常值为1～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），超过这个范围即可诊断为PHT。WHVP测得的是肝窦的压力，通常略低于门静脉压力（portal vein pressure，PVP），因为正常人的肝窦之间相互交通，门静脉血流至此压力较前略有降低。但是肝硬化患者肝窦之间的交通被阻断，使WHVP值反而能准确反映PVP。腹内压会影响WHVP值，为了消除其影响，通过测量FHVP，得到两者的差值即为HVPG，能更准确地反映肝硬化患者的PVP，且较直接测量PVP更安全。HVPG的测量入路一般有经颈静脉或经股静脉2种，测压导管也分为普通测压导管和球囊测压导管。HVPG测量方法：将测压导管经腔静脉置入右肝静脉，分别测量FHVP和WHVP，待压力值稳定后记录，测量3次后取平均值，再计算HVPG值。HVPG>5 mmHg即被定义为PHT。6 mmHg≤HVPG≤10 mmHg 为亚临床型 PHT，此类患者食管-胃底静脉曲张的发生率及肝硬化失代偿的风险很小[8]；
HVPG>10 mmHg为临床型PHT，会出现相应的临床表现；
HVPG>12 mmHg是出现食管-胃底静脉曲张的高危因素；
HVPG>16 mmHg提示曲张静脉破裂出血的发生率及患者病死率较高；
HVPG>20 mmHg强烈预测出血控制失败、早期再出血和出血相关死亡[9-10]。
由于HVPG测量是一种有创操作且价格昂贵，并非所有的医疗中心都可以进行，所以目前将HVPG的测量作为肝移植术前常规检查的医疗中心比较少，而且大多是在欧洲及美国等。随着HVPG测量技术的革新及并发症的减少，国内外各医疗中心对其应用和研究逐渐增多。HVPG能够准确反映PVP，为诊断PHT和肝移植术前评估提供依据，具有较高的临床应用价值。
2.1 HVPG可作为MELD评分系统的补充
当前我国的肝移植分配网络是以MELD评分为基础进行肝源的分配，但正如上述，MELD评分系统尚存在不足，有时不能反映患者疾病的严重程度。笔者所在临床团队发现，部分反复发生消化道出血、顽固型腹腔积液、甚至肝性脑病昏迷的患者，MELD评分却很低。有研究表明，合并中度腹腔积液可识别等待肝移植、病死率高且MELD评分低的患者[11]，而Lucidi等[12]的研究表明，MELD评分会低估既往有肝性脑病发作患者的早期病死率。由此可见，MELD评分与肝性脑病或腹腔积液之间的相关性较差。如果仅使用MELD评分来优先考虑器官分配，许多中重度肝性脑病或中重度腹腔积液患者可能会错失肝移植的最佳时机，除非出现肾功能不全。因此只有对PHT并发症的评估予以重视，才能在MELD评分较低的情况下区分预后较差的患者，识别需要优先行肝移植的患者。但每种单独的PHT相关并发症只能反映门静脉高压综合征的一个方面，而不是整个PHT的独特血流动力学，在这种情况下，HVPG相当于直接测量PVP，可以客观、定量地反映PHT的严重情况。
Chang等[13]为表示肝硬化的动态状态，推导出了一个新风险预测模型——H6C评分=HVPG+6×Child-Turcotte-Pugh（CTP评分），作为MELD评分的补充。H6C评分由CTP评分和HVPG组成，它代表了肝硬化在临床表现和血流动力学背景下的状态，可以通过该评分系统来预测患者的总生存期（overall survival，OS）[14]。作者也对该模型进行了内部和外部验证，结果显示，H6C评分对OS有较好的预测能力，曲线下面积（area under cure，AUC）为0.733，优于MELD评分的0.602。在病毒性肝炎相关的终末期肝病或者肝硬化的患者中，H6C评分对OS的预测更加准确，AUC为0.850，优于MELD评分的0.748。同时，H6C评分<45分的患者表现出良好的总生存率，5年生存率为91.5%。而H6C评分>64分的患者预后较差，5年生存率仅为51.1%。H6C评分的表现在验证队列中被进一步验证为优秀。HVPG在肝硬化患者，尤其是病毒性肝炎导致的肝硬化患者中具有良好的预测能力。对于H6C>64分的患者，即使MELD评分很低，考虑早期肝移植对受者的长期生存也会有积极的影响[12]。在Ripoll等[15]的一项研究中，为了评估HVPG联合MELD评分的预测能力，采用了不同的建模策略，创建了一个包括个体MELD评分、HVPG和年龄的生存预测模型，并对该生存预测模型的校正能力和辨别能力进行了评价。结果提示，在新的生存预测模型中加入HVPG和年龄可以提高模型的校准能力，即预测个体患者生存的能力，表明了HVPG是肝硬化患者行肝移植手术时机的重要参考，以及移植术后存活率的重要预测因子。因此，对PHT相关并发症以及HVPG对晚期肝病患者生存的影响进行评估是有必要的。
因此，无论是应用HVPG联合MELD评分系统，还是单独创建一个新的风险评估模型来对MELD评分较低的患者进行再次评估，对于合并PHT相关并发症的等待者来说，都会比单一应用MELD评分系统的分配原则更加客观、公平。
2.2 HVPG可指导患者肝移植术前的桥接治疗
在患者等待肝移植期间，PHT各种相关并发症的发生可能会使患者失去手术机会。食管-胃底静脉曲张破裂所导致的上消化道出血是PHT最危险的并发症，发生后6周内患者的病死率可达15%～30%。患者多因严重的消化道大出血、早期的再出血、急性肾衰竭和难以控制的感染等而死亡[16]。因此，在等待肝移植期间，针对食管-胃底静脉曲张及其所致的上消化道出血的桥接治疗，可以避免更多患者因上消化道出血而失去肝移植的机会。多项研究结果表明，HVPG可以为上述治疗提供指导。对于6 mmHg≤HVPG<12 mmHg 的患者，食管 -胃底静脉曲张的发生率及肝硬化失代偿的风险可以忽略不计[8]。当 10 mm Hg≤HVPG<12 mmHg 且伴有食管 -胃底静脉曲张，若患者无出血史，建议在病因治疗基础上辅以药物或内镜治疗，内镜下食管-胃底静脉曲张套扎术及内镜下静脉内硬化剂注射术均可显著降低患者消化道出血和再出血的发生率；
若患者有出血史，采用内镜或经颈静脉肝内门体静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治疗[17]。当12 mmHg≤HVPG<20 mmHg，且无上消化道出血病史和出血风险时，建议首选药物治疗。非选择性β受体阻滞剂能有效降低PVP[18]，当出现血流动力学应答，即HVPG<12 mmHg和（或）较基线水平降低至少10%时，不仅可显著降低静脉曲张出血的风险[19]，还降低了腹腔积液发生率及患者病死率[20]。如果治疗效果差，建议采用内镜治疗。如果消化道出血风险进一步加大，则应采用TIPS治疗。有上消化道出血病史者，建议首选内镜或TIPS治疗。当HVPG≥20 mmHg，则应首选 TIPS[21]，因为 HVPG≥20 mmHg 的患者应用TIPS治疗后出血率、再出血率及病死率均低于内镜及药物治疗[22]。而且TIPS不仅能降低PVP，又能经门体分流通道栓塞曲张的食管-胃底静脉。对于经上述治疗效果不理想或不宜行上述治疗的患者[23]，应考虑外科治疗，主要包括断流术、分流术及二者联合治疗。
通过对PHT患者行HVPG测量，能够对其治疗提供指导，选择使患者获益的最佳治疗方式，减少患者的等待退出率，避免出现因未给予患者及时的预防措施，进而导致患者失去肝移植的机会。
3.1 HVPG可预测丙肝患者肝移植术后肝硬化的临床结局
据文献报道，丙肝患者肝移植术后丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染的复发比较常见，尤其是在术前未经系统治疗的丙肝患者，HCV复发的肝硬化可能会迅速进展至肝硬化失代偿期，造成移植物丢失，从而需要再次移植[24]。据以往研究报道，若丙肝肝移植受者在肝移植术后1年HVPG≥6 mmHg，其发生临床失代偿的风险则较高[5]。在该研究中，对丙肝肝移植受者中位随访38个月后，80例受者中有15例（19%）出现临床失代偿。虽然在移植术后1年存在显著的肝纤维化已经可以很好地预测临床失代偿（AUC＝0.80），但是 HVPG≥6 mmHg在预测疾病进展风险时更加准确（AUC＝0.96）。这表明HVPG可用于预测丙肝肝移植术后受者再次发生肝硬化的风险。Ripoll等[25]的研究也印证了这一观点。在Kalambokis等[26]的回顾性研究中，肝移植术后受者再次诊断为肝硬化后，没有临床显著的门静脉高压（clinically significant portal hypertension，CSPH） 的患者中只有5%发生临床失代偿，而有CSPH患者中45%发生临床失代偿；
当HVPG≥10 mmHg时，随着时间的推移，发生临床失代偿的可能性更高，有CSPH患者的生存率较无CSPH患者也明显降低。移植肝肝硬化代偿期患者的5年生存率为77%，但肝硬化失代偿期后患者的生存率迅速下降（1年生存率为12%）。HVPG≥10 mmHg除了提示肝功能异常外，还可在肝硬化失代偿前提供独立的预后信息，从而在患者发展至预后极差之前进行再次肝移植。
但是关于其他原因导致的移植后肝硬化是否可用HVPG进行预测鲜有研究。笔者认为原因有以下几点：酒精性肝炎肝移植受者在去除危险因素饮酒后，较少复发；
自身免疫性肝炎肝移植受者1年复发率为8%～12%，5年复发率为36%～68%，但在肝移植受者中，仅有约4%的受者病因为自身免疫性肝炎[27]，导致相关研究较少。而乙型病毒性肝炎肝移植受者，术后基本上采用核苷类似物联合人乙型肝炎免疫球蛋白的预防方案，所以肝移植术后乙肝复发率较低。
3.2 HVPG对移植肝血流动力学的预测价值
Matsushima等[6]的研究分析了术前测量HVPG在活体肝移植受者中的临床价值，该研究首次表明，术前直接测量门静脉血流动力学指标可以预测术后移植肝血流动力学的情况。正如Trois等[28]的结果表明，HVPG与肝动脉血流和门静脉血流显著相关，术前HVPG与移植肝肝动脉血流呈负相关，而与门静脉血流呈正相关。移植肝接受过多或过少门静脉血流灌注都会对移植肝的存活产生不利影响。当门静脉血流过多时，可能增加肝动脉血栓形成和胆道并发症的风险[29]；
当门静脉血流过少时，由于入肝血流不足，可能导致肝功能异常甚至移植肝失功等并发症。根据以往的研究，术中门静脉血流调节可以调节移植肝接受门静脉血流灌注的情况，最常在移植肝植入和测量移植肝血流动力学后进行，但术中进行移植肝血流动力学的测量可能会导致严重的移植肝损伤。因此，可根据术前HVPG于术中行门静脉血流调节，如脾切除术、结扎脾动脉或门体分流术等方式调节至最佳门静脉血流[30-31]，预防移植肝的过度灌注，从而提高移植肝存活率及减少肝移植并发症。虽然HVPG尚未正式成为肝移植术前患者的常规测量指标，但目前的数据可以清晰地表明，HVPG可以作为一个可靠且客观的指标来预测移植肝血流动力学。在美国克利夫兰诊所，术前HVPG测量已被作为所有成人间活体肝移植候选者的常规检查[6]。
因此，进行全面的术前评估对于肝移植，尤其是活体肝移植很有必要，HVPG测量作为常规的术前检查在预测活体肝移植术后移植物血流动力学方面有重要的临床意义，有助于制定更加合理的手术计划，通过预防移植肝功能受损及血管并发症等来获得更好的预后。
虽然从20世纪50年代开始HVPG就被应用于临床，但受限于其较高的技术要求、较大的手术风险及昂贵的手术费用，至今HVPG在临床中的应用仍不常见。对于肝病治疗中心尤其是肝移植中心来说，HVPG测量是一种动态评估患者肝功能、预测肝移植预后及为患者治疗提供指导的重要、全面的方法。相对于其他传统的评价方法，HVPG更具前瞻性，它可以“一站式”贯穿于患者肝移植前的术前评估、等待移植中的桥接治疗及肝移植后的预后预测中，起到至关重要的作用，且随着新型测压导管等设备和技术的应用，HVPG检测的准确性和安全性将提高，并可进一步降低相关费用，促进其更为广泛地应用于临床。目前关于HVPG在肝移植中的应用研究尚不充分，需要医务工作者进行更多的相关研究，以期得到更为客观、准确的结论，为肝移植受者保驾护航，最终提高受者的生存率以及生活水平。
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