非创伤性心脏骤停复苏后早期脑保护的研究进展
时间：2023-04-21 19:55:05 来源：千叶帆 本文已影响人
田毅综述 柳培雨审校
1.中南大学湘雅医学院附属海口医院/海口市人民医院麻醉(疼痛)科，海南 海口 570208；
2.武警海南总队医院麻醉科，海南 海口 570203
心脏骤停(cardiac arrest，CA)复苏成功的患者中60%～70%因心脏骤停后脑损伤而导致死亡，而在我国心脏骤停幸存者中仅有10.2%左右的患者复苏后其神经功能保持良好。院间复苏成功后的存活率差异较大，这提示改善CA造成的急性神经系统损伤是提高患者存活出院率的关键。现将非创伤性及脑源性CA患者心肺复苏后早期脑保护相关研究进展做一综述。
脑组织因高代谢、低储备、易损伤、难修复等特点，导致其易损性较高。现阶段较公认的心肺复苏后脑损伤的主要机制包括脑缺血和脑缺血-再灌注损伤，即脑血流灌注停止造成的原发性损伤(微循环再灌注衰竭、线粒体功能异常、细胞水肿与凋亡、弥漫性血管内凝血活化、脑水肿等)，以及心肺复苏后脑血流灌注恢复后发生的缺血-再灌注损伤(微血管功能障碍、自由基损害、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸细胞毒性作用等)[1-2]。
心肺复苏时越早开展高质量的脑复苏对患者的整体预后及神经功能保护都是至关重要的，因此心脏骤停后应争分夺秒地进行高质量脑复苏并做好后续治疗和临床评估。
2.1 持续提高CPR质量CA后除立即去除引起CA的病因外，应尽早对患者实施多元化、个体化的CPR手段和有效的复苏措施，通过监测与反馈按压深度、频率，胸廓回弹、按压分数、临床评估、脑部血氧饱和度、舒张期的有创动脉血压、呼气末二氧化碳波形图、心电图波形、心电滤波等评估指标提高救治措施有效性的反馈和改进。同时，对引起CA的病因，如缺氧、高/低血钾、高/低体温、低血容量、创伤、张力性气胸、心包填塞、血栓、中毒等积极采取有针对性的支持措施来提高复苏的成功率[3-6]。
2.2 复苏早期的脑保护措施复苏后20 min至6～12 h是开展脑复苏治疗的最佳时期。影响复苏后脑损伤程度的关键因素是引发CA的原因，而心肺复苏后自主呼吸循环恢复时间、血氧饱和度、血糖水平是脑复苏成功与否的独立影响因素，缺血再灌注损伤与其也同样具有相关性。因此，根据病因针对性地治疗对患者的神经恢复具有积极作用[7]。
2.2.1 脑血流动力学维持CA患者脑复苏成功最重要的第一步就是要尽快恢复脑血流量。CA后的脑缺血导致脑血管自动调节机制衰竭，脑血流量完全依赖于平均动脉压(MAP)，若MAP过低会导致继发性脑缺血性损伤，需要通过提高脑灌注压和改善脑循环增加脑血流。维持相对较高的MAP(80～100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)对改善脑血流灌注不足所继发性的脑损害尤为重要。提升脑血流灌注可从原发病、血容量、心肌收缩力和心律等方面寻找原因，通过扩充血容量，使用血管加压素、儿茶酚胺类等血管活性药物来改善外周血管舒缩状态，有效纠正低血压，避免MAP低于65 mmHg。通过直接动脉压、中心静脉压、乳酸、尿量等系统性监测有助于进一步指导输液、明确低血压的原因及纠正的途径，在较短时间内使循环功能达到稳定状态[8-10]。此外，应用体外膜肺氧合器、左心室辅助装置等心脏辅助装置行血管内复苏，以维持或替代心脏功能，有助于改善心搏骤停患者的大脑血流动力学稳定，预防缺血缺氧性脑损伤的发生[11]。溶栓治疗能特异地作用于冠状动脉血栓及肺栓子部位，可明显改善脑微循环灌注及脑血流动力学稳定。此外，适度应用血液稀释技术，维持血细胞比容在0.30～0.35范围内有助于降低血液黏度，改善脑部微循环。在循环稳定后适时静注20%甘露醇或山梨醇0.5～1.0 g/kg等脱水药物，不仅可以提高血浆渗透压，改善脑组织水肿、降低颅内压，而且依赖其渗透性利尿作用，排出CPR期间过量的静脉输液，以免造成高渗性肾损害[12]。
2.2.2 呼吸功能维护对院外CA复苏后纯氧吸入的利弊目前仍存在一定的争议。尽管支持观点的证据非常少，但仍推荐避免复苏患者发生低氧血症。复苏时应积极控制贫血，提高血液的携氧量[13]。滴定吸入氧浓度使患者的氧饱和度达到94%～98%或动脉血氧分压达到75～100 mmHg，并避免出现高氧血症。调整通气维持动脉二氧化碳分压35～45 mmHg，不推荐在复苏期间及复苏后进行常规的目标性低碳酸血症治疗。恢复自主呼吸并保持稳定临床上提示延髓的呼吸中枢仍存在功能，但并不意味终止对呼吸的支持。对CA时间短暂的气管插管患者，当CPR复苏成功患者神志很快恢复清醒，并且在不吸氧和未行机械通气的情况下，血气分析提示通气和换气功能良好，可考虑气管拔管。若患者仍处于昏迷状态，气管导管宜保留并伺机气管造口以便继续进行机械通气治疗。有研究表明尽早实施高压氧治疗有助于复苏后期脑复苏及神经功能恢复[14]。
2.2.3 体温管理复苏后尽快开始目标体温管理对减轻神经系统损伤可能更有帮助[15]。亚低温治疗是临床有效的脑复苏措施，其通过降低脑代谢、自由基生成、钙离子内流、线粒体损伤程度、兴奋性氨基酸生成、抑制炎性反应、改善血脑屏障等机制减轻细胞凋亡而发挥脑保护作用。关于亚低温治疗的最佳方法、时间、时程尚无定论。现阶段多主张采用体表控温(控温毯、控温毯自动化系统等)和侵入性控温(血管内、腹腔控温等)方法，根据患者耐受情况将核心体温控制于32℃～36℃之间，维持24 h，经8 h复温至37℃维持24 h，再维持＜37.5℃至复苏后72 h。亚低温治疗的副作用包括心电图PR间期和QT间期延长、心律不齐、削弱电复律疗效等。当核心体温＜35.5℃时寒战反应时的产热增加、心动过速、颅内压升高会削弱亚低温的治疗效果，因此应复合药物治疗控制寒战，同时还需处理低温导致的血管痉挛、舒张压升高和脉压差缩小等反应。现有证据提示院前常规快速输注大量冷盐水降温对CA患者预后弊大于利，而院内CA患者进行目标体温管理则利大于弊[16-17]。
2.2.4 防治癫痫发作和肌阵挛复苏后出现癫痫发作的患者多提示预后不良，有报道表明CA复苏后约四分之一的患者会发生脑部神经元的过度放电引起的癫痫[18]。抗癫痫治疗除镇静药物外，建议使用左乙拉西坦或丙戊酸钠作为一线抗癫痫药物进行治疗，必要时可选择使用镇静药物和肌松药物。当患者发生临床抽搐时，如条件允许可进行脑电图(EEG)监测来诊断是否为癫痫样发作，并指导和评估临床治疗效果[16]。
2.2.5 稳定内环境稳定监测和维护肝、肾、胃肠道等脏器血液系统的功能状态，维持酸碱平衡以防治多器官功能障碍综合征，力争为脑复苏创造一个良好的全身生理环境。如PaCO2应维持在接近正常的水平，调整目标血糖在7.8～10 mmol/L，维持患者血清钾浓度在4.0～4.5 mmol/L等[19]。
2.2.6 神经保护性药物的应用尽管有关研究提出右美托咪定、辅酶Q10、α-促红细胞生成素、肝素、硫化氢在心肺复苏时具有神经保护作用，但至今尚未发现神经保护药物可有效提高患者生存率或神经功能预后，而且可能引发严重不良反应[16，20]，因此应根据患者的整体情况和治疗获益性选择神经保护性药物进行治疗。
2.2.7 中医学治疗有文献报道针刺百会、内关、人中、三阴交、水沟、天柱、完骨、足三里、曲池、涌泉、大椎等穴位可以通过激活迷走神经而发挥其抗炎作用。有研究认为电针可能通过改善脑血流及氧代谢、促进脑缺血后血管再生和血管发生、抑制炎症因子、减少细胞凋亡、调节氧化应激、减轻脑水肿、促进神经营养因子表达等发挥其保护作用，有助于促进心肺复苏后患者神经功能恢复[21]，但至今尚缺乏大样本数据的研究支持。
心肺复苏后脑损伤及时的监测与评估对患者的救治方案和预后有很大的指导作用，除临床评估外，其他方法还包括神经病学评分、头颅影像学检查、脑电图、脑耗氧的测定、生物标志物等，这些方法在预测神经功能方面都有较好的临床价值。虽然每种方法单独评估有一定的局限性，但临床可根据每种评估手段的优势及患者的情况选择合适的方案对脑损伤的程度和预后进行评估[16]。
3.1 临床评估推荐对复苏后72 h不进行低温治疗的CA患者尽早开始临床查体以评估其神经功能的预后。神经系统查体是神经系统预后评估的核心基础，也是评价CA后昏迷患者预后的重要依据。判断的指标包括脑干反射(角膜反射，瞳孔对光反射)、运动反射(对疼痛刺激有无运动反应或是否出现异常伸肌运动反应)以及是否发生肌阵挛。评估时需注意患者是否应用镇静、镇痛、肌松药物以及低温治疗，做出判定前应排除以上情况的影响。瞳孔光反射、定量瞳孔测量、双侧角膜反射与初步预测成人CA患者的良性神经结局呈正相关，而复苏后96 h内肌阵挛或肌阵挛状态与良性神经结局呈负相关。对于接受低温治疗的患者则需延迟到CA后4.5～5 d之后进行临床神经查体的评估。临床常用格拉斯哥昏迷评分量表(GCS)对睁眼、语言、运动反应进行量化评分来评估患者的意识障碍程度，总分15分，9～7分为浅昏迷，6～5分为中度昏迷，4～3分为深度昏迷，评分≤2分提示预后不良。该评分量表敏感度可达92%，但也存在假阳性率高的问题，易受药物和受评估者主客观因素影响等缺点，尚不能作为一个独立的评判因素，必须与其他指标联合评判。全面兀反应量表(FOUR)增加了呼吸状态和脑干反射指标，可评价脑干功能损伤程度，对预后评估可靠性更高一些。
3.2 神经电生理监测评估神经电生理监测对CA复苏后的神经功能预后评估有重要价值，常用评估指标有脑电图(EEG)、神经诱发电位及脑电双频谱指数(BIS)。复苏24 h后EEG呈现波率快，波幅高多提示预后良好；
而出现静息电活动、低电压波(＜20μV)、暴发抑制波、癫痫持续状态则提示神经功能结局不良。但EEG结果因易受镇静药物和电子设备干扰，且对脑干功能预测较差，临床上不建议单独使用。BIS数值在复苏后24 h越低则预示神经功能越差，当为0时，100%预后不良。体感诱发电位、脑干听觉诱发电位的波形和波幅可用于预测神经功能结局，但在临床应整合到多模式预后评估中应用。
3.3 生物标志物用于评估神经功能的生物标志物主要有星形胶质源性蛋白、胶质纤维酸性蛋白、Tau蛋白、神经鞭毛轻链、miR-122-5p、乳酸、脑钠肽、脑组织氧代谢等。研究表明这些生物标志物对CA患者复苏后神经功能具有一定的评估作用，如复苏后48 h内血清脑钠肽水平可正相关预测患者脑损伤程度。但目前这些生物标志物的预测作仍存在较大争议[22]。
3.4 影像学评估影像学检查评估主要通过头颅CT、MIR对大脑结构状况辨别来判断CA后患者的神经功能。患者CA复苏后2 h大脑CT显示的灰质/白质HU比例和脑定性结构的状况不仅可判断神经功能的预后，还可排除是否合并脑梗、脑出血等，当比值明显减少＜1.22，则提示预后不良。MRI对于脑缺血缺氧性损伤更为敏感，因受病情影响，推荐CA后24 h到7 d进行MR检查。全脑白质各向异性分数值低于0.91可判断存在不良神经功能预后，其敏感度为89.7%，特异度为100%。
心脏骤停复苏成功后脑损伤与患者预后不良、死亡等有密切关系，因此如何保护患者的神经功能，提高复苏后生存质量和生存率是心脏骤停患者治疗的重点。除持续提高CPR的质量外，应尽早实施脑保护策略，采取多种方法维持脑部血流动力学的稳定，加强呼吸功能支持和维持内环境的平衡，并开展以体表控温为主的目标体温管理。同时积极防治癫痫和肌阵挛发作，辅以神经保护性药物、中医学等治疗。在实施过程中应对心肺复苏后脑损伤情况进行监测与评估，可采用神经病学评分、影像学检查、脑耗氧测定，以及通过推荐的生物标志物等进行测定。但令人遗憾的是对于复苏成功后患者脑功能至今尚无行之有效的治疗方法，在复苏后脑损伤领域存在众多尚未解决的难题，需相关领域研究人员深入开展多领域、高质量的研究。
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