甘油三酯水平与中青年人群急性心肌梗死发病风险的相关性研究
时间：2023-04-22 18:25:02 来源：千叶帆 本文已影响人
郁静，侯旗旗，韩全乐，张伯亨，尹春晖，姚绍新，张超，陈朔华，吴寿岭，李康博
随着生活水平的提高，近20 年中国人群的血脂水平呈大幅度上升趋势。2012 年全国调查结果显示，中国成人血脂异常总患病率高达40.4%，其中高胆固醇血症、高甘油三酯（TG）血症患病率分别为4.9%和13.1%[1]。血清总胆固醇（TC）水平升高将导致未来20 年内我国心血管事件增加约920 万例[2]，其中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要致病成分[1]，降低LDL-C 可降低ASCVD 发病风险，但即使LDL-C 降低到目标范围内，仍有残余ASCVD 发病风险[3]。
在这个背景下，其他血脂成分对ASCVD 发病风险的影响引发了研究热潮，TG 也备受关注，但各研究结果的不一致也引来了争议[4-7]。在ASCVD 中，急性心肌梗死（AMI）发病急，病情进展快，并发症多，致死、致残率高[8-9]，尤其近年来中青年人群中AMI发病率呈上升趋势[10]，其发病年龄较早、病情重，对个人、家庭和社会造成的影响较大。本研究旨在通过探索TG 水平升高是否增加中青年人群的AMI发病风险，为强化控制TG 水平及中青年人群AMI一级和二级预防提供证据支持。
1.1 研究对象
选取2006 年6 月至2007 年10 月河北省唐山市开滦集团职工健康查体人群（n=101 510，其中男性81 110 例，女性20 400 例，年龄18～98 岁）中的中青年人群（n=68 275），排除既往心脑血管病史者3 371 例、恶性肿瘤330 例，最终纳入64 574 例，根据其TG 水平三分位（＜1.02 mmol/L、1.02～1.66 mmol/L、＞1.66 mmol/L）分为三组：TG 最低三分位组（n=21 540）、TG 第二三分位组（n=21 663）、TG 最高三分位组（n=21 371）。
入选标准：（1）女性＜65 岁、男性＜55 岁；
（2）同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）患心脑血管疾病、恶性肿瘤；
（2）拒绝参加本研究或相关资料不全者。本研究经开滦（集团）有限责任公司医院医学伦理委员会审批（[2006]医伦字5 号）。
1.2 资料收集
一般资料收集：设计研究调查表，由经过统一培训的专业医师面对面问答后填写。详细记录患者的一般资料，包括年龄、性别、体重、身高、家族史、个人史（吸烟史、饮酒史）、既往病史（高血压、冠心病、糖尿病、血脂异常）等。具体收集方法见本课题组已发表的文献[11]。
实验室检查：血清TG 水平受饮食影响较大，所有受检者于体检前24 h 内避免高脂饮食，并均空腹8 h 以上，于次日上午7:00～9:00 抽取肘静脉血5 ml，置于乙二胺四乙酸（EDTA）管中，于室温24℃下30 min 内3 000 转/min 离心10 min 后，取上层血清，在4 h 内进行生化检测，包括TC、TG、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、LDL-C、空腹血糖（FPG）等。所有生化指标均采用日本日立7060 自动生化分析仪在标准条件下进行检测，由中心实验室专职检验医师严格依据临床检验操作规程进行，同时根据美国临床化学实验室的规则进行实验室内质控和实验室间质控。试剂开封后2℃～8℃避光条件下保存使用，时间不超过30 d，各试剂摇匀后使用，校准品开瓶后一次性使用。实验室FBG、TG、HDL-C、LDL-C 和TC 的批内变异系数均＜5%，批间相对偏差均＜10%。FBG 线 性范围 为0.55～44.40 mmol/L，TG 线性范围为0～11.40 mmol/L，LDL-C 线性范围为0.03～11.66 mmol/L，HDL-C 线性范围0.05～3.89 mmol/L，TC 线性范围为0～17.50 mmol/L。
终点事件数据收集和定义：终点事件为新发AMI，每年随访一次，最终随访日期为2019 年12月31 日。AMI 诊断标准：患者存在急性心肌缺血症状（通常超过 10～20 min），伴血清心肌肌钙蛋白至少1 次高于正常值上限（参考值上限的第99 百分位值），可同时有急性心肌缺血的其他临床证据，包括新的缺血性心电图改变、新发病理性Q 波、新的存活心肌丢失或室壁节段运动异常的影像学证据、冠状动脉造影或腔内影像学检查或尸检证实存在冠状动脉血栓[12]。
1.3 统计学方法
采用SPSS 16.0 进行统计分析，正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析F 检验；
偏态分布的计量资料采用非参数检验，用中位数（P25，P75）表示；
计数资料用例（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Cox 回归模型分析TG 水平对AMI 发病风险的影响。P＜0.05（双侧）为差异有统计学意义。
2.1 三组患者的一般资料比较（表1）
表1 三组患者的一般资料比较（±s）
表1 三组患者的一般资料比较（±s）
注：TG：甘油三酯；
HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；
LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；
TC：总胆固醇；
FPG：空腹血糖。1 mmHg=0.133 kPa
TG 最低三分位组（n=21 540）：TG＜1.02 mmol/L，平均年龄（43.72±9.28）岁，其中男性14 134 例（65.62%）；
TG 第二三分位组（n=21 663）：1.02 mmol/L≤TG ≤1.66 mmol/L，平 均 年 龄（45.22±8.78）岁，其中男性15 689 例（72.42%）；
TG 最高三分位 组（n=21 371）：TG ＞1.66 mmol/L，平 均 年 龄（45.88±8.35）岁，其中男性16 673 例（78.02%）；
三组的平均TG 水平分别为（0.74±0.18）mmol/L、（1.30±0.18）mmol/L、（3.09±1.77）mmol/L。随 着TG 水平升高，三组的年龄、男性比例、体重指数、收缩压、舒张压、TC、FPG 及糖尿病、脂肪肝、高血压、服用降压药、服用降糖药、服用降脂药比例均呈升高趋势，HDL-C 呈下降趋势，LDL-C、吸烟、饮酒、体育锻炼、高中及以上教育等方面的差异也均有统计学意义（P均＜0.01）。
2.2 三组的AMI 发病情况及多因素Cox 回归分析结果（表2）
表2 三组的AMI 发病率、发病密度及多因素Cox 回归分析结果
随访10.92（4.75，12.83）年，TG 最低三分位组、TG 第二三分位组、TG 最高三分位组的AMI 发病率和发病密度分别为0.23%（49/21 540）和0.25/千人年、0.40%（87/21 663）和0.46/千人年、0.69%（147/21 371）和0.80/千人年，差异均有统计学意义（P均＜0.01）。
多因素Cox 回归分析显示，与TG 最低三分位组相比，TG 最高三分位组发生AMI 的风险显著增 加（HR=1.59，95%CI：1.12～2.26，P=0.01），但TG 第二三分位组的AMI 发病风险并未明显增加（HR=1.28，95%CI：0.89～1.82，P=0.18）。
2.3 TG 水平对AMI 累积发病风险的影响（图1）
图1 不同TG 水平对急性心肌梗死累积发病风险的影响
随着TG 水平升高，AMI 累积发病风险逐渐增加。随访近48 个月时，TG 水平处于正常范围的TG第二三分位组的AMI 累积发病风险也开始增加。
本研究结果显示，TG 水平升高是中青年人群发生AMI 的独立危险因素，即使TG 水平处于正常范围内，随着随访时间延长，较高的TG 水平也会增加AMI 的发病风险，这与相关研究结论一致[13]。一项国外研究纳入10 659 例受试者，根据TG 水平四等分进行分组，随访22 年发现，即使校正多个心血管危险因素，与TG 水平最低者相比，TG 水平最高者发生ASCVD 的风险也增加60%（HR=1.60，95%CI：1.25～2.05，P＜0.001）[14]。一项Meta 分析共纳入24 项非他汀类药物治疗研究、197 270 例受试者，结果显示，TG 水平每降低1 mmol/L，主要不良心血管事件发生风险降低16%（HR=0.84，95%CI:0.75～0.94，P=0.0026），即使校正LDL-C 水平的降低也得出类似结果，证实TG 水平降低与主要不良心血管事件发生风险降低相关[15]。一项包含18 项随机对照研究、45 058 例受试者的Meta 分析也发现，应用贝特类药物降低TG 水平，可降低ASCVD 的相对发生风险[16]。
TG 包含在肠道来源的乳糜微粒（CM）和肝脏来源的极低密度脂蛋白（VLDL）中。血液中一部分CM被脂蛋白脂肪酶水解其包含的TG，释放出游离脂肪酸供组织细胞利用，CM 残余物和未被水解的CM被肝组织摄取。肝脏中载脂蛋白结合不同数量的TG和胆固醇酯，就构成了VLDL，同样在脂蛋白脂肪酶的作用下水解脂质核心中的TG，形成密度更大、体积更小的中间密度脂蛋白以及VLDL 残余物，中间密度脂蛋白会继续被水解产生致动脉粥样硬化的低密度脂蛋白（LDL）[17-20]。所以，TG 的致动脉粥样硬化作用主要与残余脂蛋白有关，包括中间密度脂蛋白、VLDL 残余物和CM 残余物在内的富含TG的颗粒较小的脂蛋白，残余脂蛋白在脂蛋白脂肪酶水解后变成体积更小、更致密的脂蛋白，且临床研究也证实，残余脂蛋白有致动脉粥样硬化的作用，与冠心病有较好的相关性[21-22]。国内最新研究亦证实，富含TG 脂蛋白中的胆固醇可增加AMI 的发病风险[23]。由TG 致动脉粥样硬化的病理生理机制可见，整个血脂代谢的过程为一个连续、融合、相互影响的过程。
研究显示，降低LDL-C 水平可显著降低ASCVD的发病及死亡风险[24]，但所有他汀类药物强化治疗研究结果均显示，即使将LDL-C 在1.8 mmol/L的基础上再降低0.4 mmol/L，也只能使ASCVD 事件的绝对发生风险进一步降低2.0%，而心血管死亡或全因死亡风险并未显著降低[25-26]。当血液中LDL-C降到一定程度后，检测不到高水平的LDL-C，但TG一直在向VLDL转换，而VLDL是LDL的前体[26]。因此，为了有效地降低LDL-C 和TG 水平，需联合使用他汀类药物与贝特类药物，促使TG 及LDL-C 同时达标，从而最大程度地降低LDL-C 达标后的残余ASCVD风险[3,27]。然而在临床实践中，他汀类药物存在肝酶升高、肌痛等副作用[28-29]，贝特类药物代谢途径与他汀类药物相似，两者联用会大大增加不良反应的发生风险。因此，如联用上述两类降脂药物，需从小剂量开始，用药过程中注意观察症状，并密切监测肌酶和肝酶，或者采用错峰服药的方法，避免二者血药浓度峰值的叠加。
研究显示，年轻AMI 患者中超重/肥胖、高脂血症（包括高TG 血症）、高血压、糖尿病等不良生活方式相关危险因素的比例较高[13,30-32]。上述危险因素在代谢上相互关联、相互影响，可直接促进ASCVD 的发生[33]。中青年人群中高TG 血症发病率一直居高不下，可能与未足够重视TG 对ASCVD 的影响、未坚持健康的生活方式、无法联合使用他汀类药物和贝特类药物等有关，导致在他汀类药物治疗后时代无法进一步降低ASCVD 的发病率及死亡率。因此，中青年人群应高度注意预防和控制这些危险因素，重视监测和科学管理TG 水平，积极控制体重，坚持健康的生活方式，从而防止ASCVD的发生[34]。
在本研究中，校正全部变量后，TG 第二三分位组相对于TG 最低三分位组的AMI 发病风险差异并无统计学意义，而TG 最高三分位组的AMI 发病风险显著增加。我国成人血脂异常防治指南提出TG的合适水平应＜1.69 mmol/L，如TG ≥2.26 mmol/L则被认定为高TG 血症，本研究中TG 最低三分位组和TG 第二三分位组的TG 水平均在正常范围内（TG ≤1.66 mmol/L），标准的设定主要参考TG 水平升高到何种程度开始对心血管事件有明显影响[35]，本研究结果完全契合并解释了这一点，即合适水平范围内的较高TG 水平不会对AMI 发病风险产生明显影响。但在随访近48 个月时，TG 水平较高的TG 第二三分位组对AMI 的累积发病风险开始有明显影响。
本研究的不足之处：开滦集团职工中男性比例高于自然人群，其TG 水平可能存在一定程度的偏倚，后续研究将针对不同情况对入选对象进行性别和年龄匹配，降低偏倚风险。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突
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