基于潜变量增长模型的直肠癌低位前切除患者术后症状发展轨迹研究
时间：2023-04-25 10:50:04 来源：千叶帆 本文已影响人
刘亚婷，谢玲女，蒋丽丽，陈秀云，吴婉英，李德川
浙江省肿瘤医院(中国科学院基础医学与肿瘤研究所)，浙江杭州 310022
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其中中低位直肠癌占70%～80%[1]。结直肠癌的发病率和死亡率分别位于恶性肿瘤中的第三位和第五位[2]。低位前切除术(low anterior resection，LAR)是治疗中低位直肠癌常用的保肛手术方式之一，但25%～80%的患者会因直肠切除和肠道重建出现术后排便急迫、大便失禁、性功能障碍等症状，对患者造成负性影响[3-4]。本研究运用直肠癌LAR患者术后症状评估工具，通过潜变量增长建立模型，探究患者术后症状评分变化轨迹及影响因素，为制定针对性干预策略提供理论依据，以期提高直肠癌LAR患者术后生存质量。
1.1 研究对象
采用便利抽样法，选取2019年7月至2020年6月在浙江省肿瘤医院行LAR的直肠癌患者为研究对象。纳入标准：经病理学检查确诊为直肠癌，肿瘤远端距肛缘≤8 cm，术前检查提示无远处转移；
年龄18～75岁；
首次手术，手术方式为LAR或LAR+保护性回肠造口；
患者无意识障碍，能正常沟通。排除标准：合并心脏、脑、肾脏等脏器功能障碍或脏器损伤；
正在参与其他临床试验且可能对本研究结果有影响；
术后需辅助放化疗。脱落标准：术中证实肿瘤外侵严重需联合脏器切除；
术后1年内肿瘤复发转移或死亡者。本研究按症状评估量表[5]条目(共24个条目)的5倍计算样本量，并考虑10%的无效率，删除无效样本后最终确定样本量为122例。本研究所有患者知情并同意参与，且获得中国科学院大学附属肿瘤医院伦理审查委员会批准，伦理审查批件号：IRB-2020-391号(科)。
1.2 研究工具
1.2.1一般资料问卷
自行设计一般资料问卷，包括人口学资料和疾病资料。人口学资料包括性别、年龄、教育程度、职业情况，疾病资料包括有无合并疾病、有无造口、有无新辅助放化疗、DUCKs分期、吻合口距肛缘距离、肿瘤距肛缘距离。
1.2.2直肠癌LAR术后患者症状评估量表
该量表共24个条目，5个维度，包括一般症状、排便症状、排尿症状、性生活相关症状和社会心理症状[5]。所有条目均为正向题目，其中“勃起困难”条目由男性患者填写，“性交痛”条目由女性患者填写，采用Likert 4级评分法，“从不”0分、“有时”1分、“经常”2分、“总是”3分。量表总分0～69分，得分越高症状越严重。总量表的Cronbach’s α系数为0.79，内容效度指数为0.88。
1.3 资料收集方法
所有问卷均由经过培训的研究者发放。4次发放时间分别为术后3个月(T1)、6个月(T2)、9个月(T3)、12个月(T4)。T1在患者术后第2次返院复查时发放，由研究者向患者告知本次调查的目的和主要内容，取得患者知情同意，现场发放问卷并检查无漏项、错填后当场回收。后续3次问卷调查由研究者通过电话联系患者填写，填写完毕由研究者逐一核查问卷的真实性和完整性，剔除无效问卷。采用双人录入调查结果，保证资料录入的准确性。4次调查共发放508份问卷，回收482份，有效回收率94.88%，删除缺失数据等无效样本后最终共纳入122例患者。
1.4 统计学方法
采用Mplus 8.3软件[6]对4次评估数据进行潜变量增长建模,分析LAR患者术后症状变化轨迹，通过比较模型拟合效果选取最优模型。通过均值、方差、协方差的估计值，分析初始值、增长速度和加速度的关系。基于最优模型，选取性别、年龄、教育程度、职业情况、有无合并疾病、有无造口、有无新辅助放化疗、DUCKs分期、吻合口距肛缘距离和肿瘤距肛缘距离作为时间不变协变量，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料
本研究122例患者中男86例(70.49%)，女36例(29.51%)；
年龄(59.04±9.92)岁；
教育程度：文盲30例(24.59%)，小学38例(31.15%)，初中34例(27.87%)，高中及以上20例(16.39%)；
职业情况：体力劳动100例(81.97%)，脑力劳动14例(11.48%)，无业/退休8例(6.56%)。
2.2 直肠癌LAR术后患者症状发展趋势
直肠癌LAR患者社会心理症状发展呈线性下降趋势，其他4个维度和症状总分发展轨迹为非线性二次增长趋势，见图1。
图1 直肠癌LAR术后患者症状发展趋势
2.3 直肠癌LAR术后患者症状的潜变量增长模型
对直肠癌LAR术后患者症状评估量表总分及维度构建潜变量增长模型，分别拟合了线性模型和非线性模型，综合比较各项拟合指标结果表明：一般症状、排便症状、排尿症状、性生活相关症状维度及症状总分中非线性增长模型更接近可接受限值，而社会心理症状以线性模型为较优模型，模型拟合优度参考指标见表1，模型的拟合指标均达到参考标准，模型解释度良好。模型拟合参数估计见表2。从表2的截距方差估计值可以看出患者在一般症状、排尿症状、社会心理症状和症状总分的初始值存在显著个体差异。一般症状、社会心理症状和症状总分总体发展为显著下降趋势(斜率均值估计值)，性生活相关症状的总体发展为显著上升趋势，仅一般症状和症状总分的下降速度存在个体差异(斜率方差估计值)。一般症状二次发展(二次项的均值)总体呈显著上升趋势，且上升速度存在显著个体差异(二次项方差)；
排便症状和性生活相关症状二次发展总体呈显著下降趋势。一般症状的初始值越高，二次发展时症状越重，二次发展随时间变化速度减慢，且显著相关。
2.4 直肠癌LAR术后患者症状的时间不变协变量增长模型
对5个维度和症状总分构建时间不变潜变量增长模型，具体模型见图2、图3，模型参数估计见表3。从表3可以看出，肿瘤距肛缘距离对一般症状有负性影响，距离越近，症状越重；
性别对性生活相关症状有正性影响(女性=0，男性=1)，男性患者性生活相关症状比女性严重。有无新辅助放化疗对一般症状的变化速度有正性影响(无=0，有=1)，有新辅助放化疗的患者随时间变化一般症状的发展速度越快。年龄越大的患者性生活相关症状总体发展速度比年龄小的慢，但二次发展速度比年龄小的快；
有合并疾病的患者(无=0，有=1)，性生活相关症状总体发展速度比无合并疾病的患者快，但二次发展速度比无合并疾病的患者慢。
表1 模型拟合优度参考指标
表2 直肠癌LAR术后患者症状的潜变量增长模型参数估计
图2 时间不变线性潜变量增长模型 图3 时间不变非线性潜变量增长模型
表3 时间不变协变量对直肠癌LAR术后患者症状增长趋势参数的影响
表3(续)
3.1 本研究结果特征分析
低位直肠癌的主要治疗方式之一是LAR。朱汉建等[7]研究表明，低位直肠癌保肛患者术后1～6个月总体症状会随着时间的推移而减少，对生活质量有改善。高加勒等[8]研究表明，LAR患者术后第1个月生活质量明显恶化，3～6个月内能得到改善，1年左右稳定。本研究基于潜变量增长模型，同时关注因子平均值和方差，更深层次探索相同或不同潜类别下个体的方差和协方差变异性，分析症状初始值、增长速度和加速度的关系，捕捉症状轨迹的发展趋势。研究结果显示，LAR患者术后总体症状纵向变化轨迹是非线性下降趋势，术后3～9个月为持续下降阶段，在下降到术后9个月时出现二次增长，可能与疾病治疗周期结束，患者回归生活及工作岗位，面对不同的情境出现新挑战、新困难有关。术后9个月为症状管理的焦点时间段，医护人员在这之前对患者出现的症状进行有效、针对性的控制，能否延缓症状轨迹二次增长的时间以及降低二次增长的症状严重程度，值得探索与研究。但由于研究时长有限，术后12个月以上患者症状发展轨迹尚未追踪。
3.2 排便症状和性功能相关症状是LAR患者术后12个月内症状管理的重点
Pieniowski等[9]和Li等[10]的研究显示，55%的LAR患者术后会出现排便功能障碍和性功能障碍，与本研究结果相似，且排便症状和性功能障碍症状无显著个体差异，可能是手术引起的组织和神经损伤，导致直肠储便能力和神经感觉减弱，从而引发排便障碍和性功能障碍[11]。
3.2.1排便症状管理
Chinock等[12]研究显示，肠道功能会随着时间推移显著改善，年龄、性别和新辅助放化疗是影响LAR患者术后肠道功能的主要因素。本研究结果显示，排便症状在术后3个月最严重，虽然整体仍呈下降趋势，但在术后9个月降至最低并出现二次增长趋势，二次增长幅度较小，影响二次增长速度的主要因素是年龄，年龄越大的患者二次增长速度越慢。为降低低位直肠癌保肛患者术后吻合口漏的发生率，目前低位直肠癌保肛手术的主要术式为LAR+预防性造瘘术[13]，患者于术后3～6个月将造瘘口回纳，重新建立肠道连续性，然而造瘘口远端结肠段旷置越久，术后发生肠道功能障碍的概率越高[12]，因此临床上回纳时间一般在术后3个月左右。由于造瘘口远端结肠长期旷置，肠道内部微生物环境改变，在重新建立连续性后会发生腹泻、大便难以控制等排便症状[14]，故术后3个月为排便症状最严重的时间段。本研究中患者排便症状会在术后9个月出现二次增长，可能因为术后9个月饮食逐渐较前丰富，甚至回归到术前饮食结构，肠道需要一段时间适应。而年轻患者由于治疗结束后需要重返工作岗位，工作餐食无法如居家饮食一般个性化定制，使肠道更加敏感难以适应，加重排便症状。
3.2.2性生活相关症状管理
Torrijo等[15]研究显示，术前有性生活的男性患者占62%，术后6个月有性生活的男性患者占67.4%，术后12个月降至55.6%，且勃起功能指数呈持续下降趋势，其中新辅助放化疗是影响男性患者术后6个月性功能障碍的独立危险因素；
手术对女性患者性生活影响较男性患者小，术前有性生活的女性患者占48.6%，术后6个月降至30.6%，术后12个月升至42.9%，接近术前比例，且女性性功能指数呈持续上升趋势。本研究结果显示，术后性功能障碍存在显著个体差异，患者在术后6个月时性功能障碍最严重，往后持续下降，且性别是影响性生活障碍个体差异的主要因素之一，男性患者较女性患者严重。但影响患者性生活发展速度的主要因素是年龄和合并疾病，年龄越大的患者性生活相关症状总体发展速度更慢，但术后6个月以后性生活相关症状下降的更快。有合并疾病的患者性生活相关症状发展更快，术后6个月以后恢复的更慢，无合并疾病的患者却相反。分析原因可能是因为术后3个月内患者因疾病和造口袋困扰无心关注性生活，术后6个月时大部分治疗结束，患者开始尝试性生活，所以症状评分上升。由于生理结构不同，男性骨盆结构狭窄，自主神经相对较难保存，自主神经损伤容易导致勃起功能障碍，所以症状较女性严重。受激素水平的影响，年龄越大的患者性欲望较小，性生活较少[16]，故性生活相关症状发展较慢，术后6个月性生活相关症状恢复的更快可能与长期失败的性生活导致性欲望更低从而性生活减少，外显为性生活相关症状改善。
3.3 重视LAR患者术后症状轨迹发展的影响因素并提前采取干预措施
LAR患者术后症状的恢复是缓慢过程，医护人员应关注不同维度症状的发展轨迹，重视动态评估，重点关注对症状严重程度有显著影响的变量，尽早预防和积极干预，使患者尽快恢复。新辅助放化疗可以提高局部进展期低位直肠癌患者的保肛率。但郑岷江等[17]研究显示，有新辅助放化疗的保肛患者术后生存质量低于无新辅助放化疗的保肛患者。Ihn等[18]研究发现，肿瘤位置越低行LAR术后肠道功能障碍症状越重。Bakula等[19]研究发现，吻合口低的患者排便次数显著增加，尿急频率较高，固体、液体和气体失禁更明显，对尿布的需求更大。结合研究结果，医护人员可在术前对患者进行预见性护理，通过心理疏导降低患者的焦虑、抑郁症状，促进患者康复。
3.4 局限性与展望
本研究仅对术后12月内的症状变化轨迹进行分析，没有进行症状与生活质量相关性分析，缺乏症状对生活质量影响的说服力，未来研究会延长随访时间，同步进行生活质量的调查。同时，低位直肠癌症状干预的手段和方法也值得医护人员深入研究与探讨。
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