肠道菌群改善脑卒中后抑郁的研究进展
时间：2023-04-25 13:10:04 来源：千叶帆 本文已影响人
王颖佳，王凌霄，邵宏元
脑卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是脑卒中后常见的神经心理并发症之一。目前，抑郁症和脑卒中之间的双向联系已确立，一方面，抑郁是脑卒中的独立危险因素；
另一方面，脑卒中导致抑郁发生。这两种疾病在人群中的高流行率和高发病率使PSD成为重要的公共卫生问题[1]。PSD的诊断主要是基于《精神障碍诊断与统计手册》，同时结合各种抑郁量表，现有机制涉及下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴失调，炎性因子增加，单胺水平降低，谷氨酸介导的兴奋性毒性，迷走神经及内分泌系统和异常神经营养反应等[2]。由于抑郁症状影响病人功能结局，且与死亡率密切相关，因此对PSD的早期识别、早期干预及有效干预方法的探索显得十分重要。
肠道菌群是定居于人体的主要微生物群落，由约1 800个不同的门和40 000种细菌组成，涉及人类健康和疾病的众多方面，通过微生物-肠-脑轴(MGBA)与中枢神经系统(CNS)进行双向交流[3]。肠道菌群的破坏与多种神经精神疾病有关，包括脑卒中、抑郁症、自闭症和精神分裂症等[4]。综述肠道菌群在PSD发病中作用机制及调节肠道菌群对改善PSD的研究进展，探讨肠道菌群治疗PSD的可行性。
肠道菌群多样性对宿主健康产生了不同程度的影响，研究表明，无菌状态导致神经系统改变并影响小鼠行为表型，无菌小鼠[5]海马中5-羟色胺受体、神经营养因子和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚基的表达发生变化，同时存在血脑屏障功能受损及前额叶皮层髓鞘化增加，表现为过度活跃、冒险行为增加、焦虑减少、学习和记忆缺陷。研究显示，抑郁症大鼠存在毛螺菌科、乳酸杆菌科、链球菌科等肠道菌群紊乱[6]。Lee等[7]研究显示，脑卒中病人存在双歧杆菌科和梭菌科紊乱。上述研究初步提示了肠道菌群组成变化与抑郁、脑卒中的关系。有研究将PSD病人粪菌移植到大鼠直肠，发现实验组垂直运动、水平运动及糖水消耗量低于空白对照组和假粪菌移植组，大脑中肾上腺素(E)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)含量明显降低[8]。肠道菌群组成发生改变，尤其是普雷沃菌属、颤克杆菌属、大肠杆菌/志贺杆菌属比例降低，说明肠道菌群改变可影响PSD大鼠模型的行为变化。Kang等[9]研究显示，PSD病人粪肠球菌和大肠杆菌等有害细菌数量较脑卒中后未抑郁病人增加，双歧杆菌等有益细菌含量较脑卒中后未抑郁病人减少，提示PSD病人肠道菌群存在微生态紊乱。由于目前技术条件有限，不能长期动态监测病人肠道菌群微生态，对疾病与肠道菌群的相互作用仍需进一步研究。
2.1 迷走神经 迷走神经[3]是第10根颅神经，也是连接肠道和大脑最快、最直接的途径。Mao等[10]通过添加鼠李糖乳杆菌(JB-1)和脆弱拟杆菌到上皮细胞，证实了肠道菌群产生的神经毒性代谢产物可能通过迷走神经传入CNS，进而影响大脑功能。在压力应激下食用JB-1的小鼠体内皮质激素水平下降，焦虑和抑郁症状有所改善，而对切断迷走神经的小鼠焦虑症状无明显改善，证实了JB-1可能通过迷走神经诱导神经递质表达发生改变[11]，从而影响焦虑和抑郁。
2.2 神经内分泌及神经递质 HPA轴是人体主要的神经内分泌系统之一，也是MGBA内关键的非神经元通信途径之一。PSD的消极悲观情绪可刺激体内儿茶酚胺分泌，促进血小板聚集，进而增加缺血性脑卒中的复发风险[9]。肠道菌群参与合成关键的神经递质，如γ-氨基丁酸(GABA)、去甲肾上腺素(NE)、5-HT和DA，这些神经化学物质与宿主的情绪、行为和认知有关[3]。脑卒中发生后，小鼠盲肠中消化球菌科相对丰度增加，而普雷沃氏菌比例下降，这种改变与NE释放增加和黏液蛋白产生细胞减少相平行[12]，显示出肠道菌群与神经递质在PSD发病中的潜在关系。
2.3 微生物代谢产物及营养因子 肠道菌群的代谢物可调控宿主生理和行为，常见的肠道菌群代谢物是短链脂肪酸(SCFAs)，其中超过95%是醋酸、丙酸和丁酸[3]。有研究发现，老年脑卒中小鼠粪便中SCFAs水平降低，且移植富含SCFAs的粪便微生物群可促进脑卒中神经功能恢复[7]。普拉梭菌可产生丁酸和其他SCFAs，有助于改善焦虑和抑郁行为[13]。丙酸[14]通过抑制肠道菌群失调，降低促炎细胞因子水平，调节肠道菌群组成，体现了其治疗肠道菌群失调的可行性。相关研究显示，PSD病人脑源性神经营养因子(BDNF)表达水平较低，提示BDNF可能参与了PSD的病理生理过程[15]。
2.4 免疫系统和炎症 免疫系统与宿主和肠道菌群之间存在共生关系，这种动态相互作用的破坏可能导致中枢神经系统疾病发展，包括PSD[16]。有研究表明，细胞因子介导的免疫系统参与了抑郁症的发病机制[17]，在脑卒中预后不良的病人中发现Toll样受体4(TLR4)介导的细胞因子产生改变，包括白细胞介素(IL)-10和IL-8合成升高[18]。病理状态下，血液IL-1、IL-2、IL-6、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等炎性因子进入CNS，炎症信号传递到CNS，之后通过核转录因子(NF)-κB通路激活胶质细胞，促进抑郁症发生[9]，提示炎症反应可能参与了PSD的发生发展。
关于肠道菌群引起或改变PSD状态的确切机制尚不明确，需进一步研究阐明MGBA的具体机制，以预防疾病，确定新的治疗靶点、改进治疗方法。
3.1 抗抑郁药物 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是治疗抑郁症的主要药物。虽然暂无SSRIs诱导人类肠道菌群的直接研究，但有相当数量的研究调查SSRIs的抗菌特性。Cussotto等[19]通过大鼠实验证实，氟西汀和艾司西酞普兰使动物肠道菌群组成发生改变，通过粪便样本16SrRNA测序分析，氟西汀处理的动物脱铁杆菌门含量减少。部分SSRIs可作为肠道中的抗生素，但由于胃肠道吸收和转运差异可能导致药物敏感性不同。除SSRIs，盐酸丁螺环酮[20]可部分恢复暴露于固定压力或大肠杆菌诱导所致变形菌门数量增加和拟杆菌门数量减少，抑制了焦虑/抑郁样行为，并减少了移植小鼠的海马NF-κB+/Iba1+和结肠NF-κB+/CD11c+细胞数量。通过上述研究推测抗抑郁药物可通过影响肠道菌群，进而阻止抑郁症状发生发展。
3.2 益生菌 益生菌[21]常用于治疗胃肠道疾病，其显示出抗炎特性，表明它们在PSD中的潜在作用。已观察到使用JB-1治疗可降低大脑特定区域的GABA受体mRNA表达，从而减少应激诱导的皮质酮和抑郁相关行为[11]。益生菌在精神病中的研究并不限于大鼠，健康志愿者服用螺旋乳杆菌和双歧杆菌后也表现出心理压力和抑郁情绪减少[22]。Akkasheh等[23]研究表明，服用嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌和双歧杆菌混合物的受试者贝克抑郁量表评分较前下降。上述研究提示益生菌可能改善抑郁症的部分病理生理改变，但仍需进一步研究以充分了解益生菌调节肠道菌群和肠-脑轴的精确机制。
3.3 益生元 益生元是天然存在于几种蔬菜、水果、坚果和豆类中的纤维基质，当其被宿主的有益肠道菌群选择性利用时促进人体健康。益生元认为是人类肠道菌群组成和活性的调节剂。人乳低聚寡糖(HMO)[24]选择性刺激双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，对人体健康发挥着重要的作用。一项研究显示，给予小鼠低聚糖3周后，5-HT和皮质IL-1β升高[25]。益生元影响大脑功能的代谢物，降低血脑屏障通透性，减少神经炎症，增加BDNF表达，减少焦虑和抑郁样行为[26-27]，提示益生元在心理健康中发挥着重要作用。目前，益生元对抑郁症的作用机制尚未明确，研究哪种类型的益生元可调节与PSD相关肠道菌群是至关重要的。
3.4 抗生素 对特定肠道菌群变化采用抗生素治疗是有效的，但广谱抗生素对肠道菌群可能产生严重副作用。Yu等[28]研究发现，脑卒中后大鼠模型中星形胶质细胞GLT1表达下调，而头孢曲松通过增加星形胶质细胞GLT1水平促进谷氨酸循环和突触可塑性，并通过增加运动和饲养活动改善快感缺乏症状。米诺环素(二甲胺四环素)[29]作为一种抑制小胶质细胞激活的四环素抗菌剂，具有调节神经炎症作用，认为是一种有效的抗抑郁药。抗生素滥用不仅导致生态失调，还会导致抗生素耐药性增加，特别是对免疫功能低下的脑卒中病人[30]。接受广谱抗生素治疗的大鼠识别新物体能力减弱，对食物偏好减少，粪便排泄增加，表现出显著抑郁样行为，肠道菌群多样性发生了改变，厚壁菌门和拟杆菌门减少，变形菌门和蓝藻菌门增加[31]。目前关于抗生素在肠道菌群失调的作用仍存在争议。由于抗生素种类众多，对于其在PSD病人肠道菌群中的作用仍需大量研究证实。
3.5 中药 中医认为肝气郁结为PSD的基本病理机制[32]。柴胡疏肝散主治肝气郁滞，对抑郁症、神经官能症均有疗效[33]。动物实验显示，柴胡疏肝散可抑制NF-κB激活和IL-6表达，并使BDNF表达增加，显著降低小鼠束缚应激(RS)诱导的焦虑和抑郁样行为[34]。柴胡疏肝散部分逆转了RS所导致的γ-变形菌群数量增加，乳酸菌科、普氏菌科数量减少。由柴胡、白芍、枳实和炙甘草组成的四逆散通过干预丙酮酸代谢、糖酵解与糖质新生代谢、甲烷代谢、乙醛酸和二羧酸代谢、甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢、氨酰合成代谢6条代谢通路，影响抑郁大鼠粪便中乳酸、α-葡萄糖、β-葡萄糖、甲酸、乙酸、苏氨酸6种代谢物水平，影响肠道菌群的改变，进而减少抑郁症状产生[35]。上述研究说明中药在PSD病人治疗应用的强大潜力。
3.6 针灸 针灸通过调理脾胃和肠道功能使肠道菌群失调得到改善。相关实验表明，针灸“关元”穴能使肠道菌群失调的大鼠肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌数量增加，针灸“天枢”穴可使肠杆菌、肠球菌数量增加，说明针灸不同穴位可改变肠道菌群组成，改善菌群失调[36]。临床研究证明，运用针康法治疗PSD后，病人体内乳酸杆菌、双歧杆菌数量增加，肠球菌、小梭菌数量减少，血清炎性因子水平下降[37]。表明针灸是一种可有效改善PSD病人肠道菌群紊乱的新型治疗方式。
3.7 粪便移植 粪便微生物群移植(FMT)通过将健康供体微生物群转移到现有但受干扰的微生物生态系统中调控肠道菌群[38]。将某种行为类型小鼠的粪便微生物定植到另一种类型的小鼠中，可能导致受体小鼠表现出与供体小鼠相似的行为，说明行为类型可能与肠道菌群有直接关系[39]。FMT是目前有效的肠道菌群干预措施，有研究发现FMT改善了慢性不可预见性动物应激(CUMS)大鼠模型的快感缺乏样行为，降低了促炎细胞因子产生，抑制NLRP3炎症小体产生[40]。Kelly等[41]研究显示，无菌大鼠接受了抑郁症病人FMT后，表现出快感缺乏、焦虑样行为和色氨酸代谢变化，这些行为和生理特征变化体现了肠道菌群改变导致抑郁、焦虑样行为。一项病例报道中，1例抑郁症病人接受FMT治疗后的第4天食欲好转，愿意与他人交流，6个月后病人抑郁自评量表得分从21分下降到4分[42]。目前符合健康捐赠者资格的标准尚未建立。由于微生物治疗领域处于起步阶段，对副作用知之甚少，因此不能排除通过FMT可能会移植未知的致病性微生物。FMT是一种新型治疗精神疾病的方法，可作为辅助治疗手段。
3.8 有氧运动 有氧运动通过增加脑内神经递质含量和肠道有益菌，上调BDNF，抑制炎症反应，改善PSD[43]。有研究发现，经常运动的女性相较于久坐女性肠道内普氏栖粪杆菌和丁酸菌丰度增加，这些菌群可上调神经递质释放SCFAs含量[44]。临床研究证实，有氧运动可使肠道乳酸杆菌和双歧杆菌含量增加[45]，增强神经可塑性[46]，改善PSD症状。因此推测有氧运动改善PSD与肠道菌群有关，仍需大量研究评估有氧运动对PSD病人的有效性和安全性。
测序技术的进步加深了对转基因的理解，越来越多的研究表明微生物-脑-肠轴在PSD中发挥着重要的作用。肠道菌群的紊乱可增加肠道屏障通透性，激活全身炎症和免疫反应，调节单胺神经递质的释放和功效，改变HPA轴活动和功能，影响BDNF丰度，上述环节均与PSD发生密切相关。通过抗抑郁药物、益生菌、益生元、抗生素、中药、针灸、FMT及有氧运动等方法可调节肠道菌群，改善抑郁症状。关于肠道菌群与PSD治疗的相关研究数量有限，且由于肠道菌群多样性和组成差异，治疗尚未达成共识。现有研究之间的异质性和样本量有限，仍有一些关键问题未得到解答。如：肠道菌群差异表达是否与脑卒中部位有关？针对肠道菌群失调开展治疗的最佳时间是什么？基于已确定的与PSD相关的代谢途径，有必要进一步探索其关键调控靶点和影响机制，这将是研究中枢神经系统疾病肠道菌群治疗方法的前提，仍需大量基础实验研究和临床研究验证基于肠道菌群治疗PSD的有效性和安全性。
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