基于“证”转归论肿瘤转移器官偏嗜的中医发生学*
时间：2023-04-25 20:30:05 来源：千叶帆 本文已影响人
朱沛文，肖冲，2，任益锋，吴昊，李芳，由凤鸣，3
1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610075；
2.成都中医药大学肿瘤学教研室，四川 成都 610075；
3.成都中医药大学肿瘤研究所，四川 成都 610075
中医的“证”指机体在疾病状态下正邪斗争导致结构、功能等失和的病理过程，贯穿于疾病的发生发展过程。病之初起以气血失调、脏腑经络功能异常为主，随着病程中正衰邪盛的加重，则表现出不同的证型。因正邪偏盛不同，“证”在疾病进展中既会动态变化[1]，也会演化出不同的疾病转归。“证”的转归是疾病的固有属性，探索并应用“证”转归的普遍规律对指导辨证论治具有重要意义。
“证”转归即为疾病定向演变的普遍规律，是疾病邪正相争演变过程的具体体现，如伤寒的“六经传变”、温病“三焦”传变及“卫气营血”传变等，对病证定向演变的趋势具有预测性。对病证演变的认知主要包括两点：一是病位传变，以脏腑经络功能异常为基础，形式多样。如六经传变、卫气营血传变和三焦传变多出现在外感疾病中；
而经络、经络脏腑以及脏腑生克制化传变等则更多出现在内伤疾病中。二是病性的转化，主要分为寒热转化和虚实转化。寒热转化是病机性质的转化，其转化实质反映了疾病病程中的阴阳消长；
虚实转化则体现了病程中正邪的斗争和消长。
恶性肿瘤的远处转移特性符合中医对“证”转归中病性病位传变的认识。从病位传变角度分析，《黄帝内经》中对病邪由局部向远处转移如此描述：“虚邪之中人……留而不去则传舍于络脉……留而不去传舍于经……留而不去传舍于肠胃……留而不去传舍于肠胃之外募原之间。留著于脉，稽留而不去，息而成积。”说明“正虚”是病邪转移的根本原因。经络系统则是病邪转移的途径，在各脏腑通过经络行使生理功能的同时，病理传变也可通过经络完成。从病性传变角度分析，肿瘤作为内生邪毒，在机体内与正相争，耗损正气，造成气血津液亏虚，进而脏腑失养，机体由实转虚，邪毒易于扩散，形成肿瘤远处转移的基本条件。生理状态下，气行全身，遍及各处。如遇六淫侵染，情志不畅等阻碍气机，导致气滞、气郁、气逆等病理状态，久而不愈，则易生肿块。临床上可观察到多数肿瘤转移的患者表现出不同程度的血瘀症状，亦反映出气滞血瘀的环境改变为癌毒的扩散和转移提供了适宜的土壤。
恶性肿瘤远处转移具有明显的器官偏嗜性，如：小细胞肺癌、肺腺癌倾向出现脑和骨转移，消化道肿瘤倾向发生肝转移及腹膜转移，前列腺癌易发生骨转移，发生在皮肤的黑色素瘤则倾向发生肺转移等[2]。早在1889年，Paget[3]就提出种子与土壤学说：特定的肿瘤细胞(种子)倾向于转移到特定的靶器官(土壤)，只有土壤适合种子时才会生长。1929年，Ewing提出“机械和解剖”学说，试图从解剖与供血关系等角度解释肿瘤转移器官偏嗜性。而后的诸多实验则发现了此二种学说的局限性，如经典的B16黑色素瘤转移实验：将荧光标记的黑色素瘤细胞注射到小鼠体内，监测到肿瘤细胞进入肺、肾二脏，但最终仅在肺部发现了转移灶等。近年的研究从微观上阐释了肿瘤转移器官偏嗜性与原发灶的关系，如Rohan[4]等研究发现，表达ERB-B癌基因的乳腺癌细胞更倾向转移至中枢神经系统，而表达CXCR2基因的乳腺癌细胞则倾向于转移到趋化因子CXCL12表达丰富的肺部等，证实了原发灶肿瘤细胞与靶器官的分子特征对转移器官偏嗜性的重要影响。现代医学对肿瘤转移器官偏嗜性机制认知尚不完全明确，但原发灶肿瘤细胞(种子)和转移靶器官(土壤)的重要性毋庸置疑。原发灶肿瘤细胞迥异的抗原特征、生长速度等决定了其在侵袭性与对治疗的反应性等方面的高度异质性，同时，靶器官微环境中复杂的成分与信号转导网络调控等也考验着肿瘤细胞到达靶器官后的适应性。
纵观肿瘤转移发生发展进程，转移器官偏嗜向前可溯源到比癌前病变更早期的肿瘤启动阶段的微观事件，向后则递衍出特征性的转移靶器官与临床终点差异，贯穿于肿瘤病程始终。这与中医对“证”转归的认知相契合，为应用“证”转归规律分析肿瘤转移器官偏嗜的发生学提供了可能。
3.1 六经传变六经外络四肢关节，内连脏腑，在发挥运行全身气血的生理功能时，病邪也通过相互勾连的经络在脏腑间传变，表现出循经传变、由表入里、由阳入阴等特征，如表里经传变、阴阳经传变、手足经传变等，即为六经传变的具体体现。
经络紧密联系的脏腑成为转移靶器官的概率更大[5]，这一点与现代医学“机械和解剖”学说互为印证。如肺居胸中、肝位膈下，两脏分别有多条经络与他脏直接相连，而临床可观察到，肝、肺二脏都是消化道恶性肿瘤转移偏嗜的主要器官，且二脏常互为靶器官。
六经传变的规律对肿瘤转移的预后与治疗具有一定预测性和启发意义。如临床可观察到结直肠癌倾向转移至肝脏，据统计，约20%患者首诊结肠癌已发生肝转移[6]，而肝转移则是结直肠癌患者病情恶化的关键阶段。结直肠癌病位在阳明经，与肝脏所在的厥阴经无直接交互，但阳明经多气多血，其经气受到肝疏泄功能的调控；
同时大肠与肝同属腹气街，经气于此纵横汇通，形成如环无端的气血网络，阳明经因癌毒气血失衡时，病邪易转入厥阴，使得肝脏成为结直肠癌转移偏嗜之地。诸多研究也表明，肝经疏泄功能影响着肠癌转移的位置和发展进程。厥阴病常为六经传变的最后阶段，肝转移亦为结直肠癌病程最后阶段。吴谦言：“厥阴者为阴尽阳生之脏，邪至其经，从阴化寒，从阳化热，故其为病，阴阳错杂，寒热混淆也。”结直肠癌肝转移患者常出现腹泻与便秘交替，下利脓血，里急后重，舌淡苔白，脉沉细等寒热错杂症状。其病机错综复杂，总体属正虚邪实，若阴寒极盛，阳气衰微，则可能出现阴盛格阳证，阴阳离决，属危重之候，提示医家这一阶段当从厥阴辨治[7-9]。
3.2 藏象与五行生克藏象学说以阴阳五行学说为基石，阐释了脏腑生理、病理变化之间的联系，脏腑病邪的传变与五行生克制化规律有密切联系。
脏腑的生理特性是决定其是否会成为肿瘤转移偏嗜器官的重要因素。“头为诸阳之会”“脑为髓之海”，脑部气血汇聚，因此极易成为肿瘤转移的靶器官；
肺朝百脉且为娇脏，所以通过血脉传舍的肿瘤细胞极易到达肺脏并在此生长；
中医藏象学说认为肝藏血，其内血行缓慢，癌毒稽留，易成瘀血。血瘀证既是临床上常见的肿瘤证型，也是最易发生转移的肿瘤证型之一。研究发现，恶性肿瘤晚期患者高凝状态与转移密切相关，此项发现在临床防治肿瘤转移中已得到充分体现。活血化瘀类中药能够有效改善肿瘤患者的血流动力学，减少癌栓形成及改善局部微循环障碍，有效抑制肿瘤细胞向远处侵袭[10-11]。
在具有生理功能联系的一对脏腑中，恶性肿瘤远处转移常表现出由里入表，由腑及脏的规律，提示预后不佳。如肺与大肠互为表里，结直肠癌易出现肺转移，而肺癌却较少发生肠转移。而存在生克关系的脏腑中，恶性肿瘤的转移常遵循“母病及子”的规律。如肾为肺之子脏，且主骨生髓，而脑为髓之海，临床可见脑、骨为肺癌转移偏嗜器官，实为母病及子的表现[12-13]。而结直肠癌的肝转移则体现了乘侮传变：肺与大肠互为表里，同属金系，肝属木系为金所克。肠癌初起邪毒炽盛，金旺乘木，此时癌毒易传变至肝，形成转移灶；
至疾病后期正气耗损，金不能克木反被其制，则见肝木乘土侮金，提示疾病恶化，预后不佳[14]。因此，可在肠癌早期“治土护木”，保肝以预防肿瘤转移。
3.3 卫气营血传变叶天士著《温热论》，建立卫气营血辨证体系，总结出“卫之后方言气，营之后方言血”的疾病传变规律，反映了温热病发展过程病邪由浅入深的传变趋势，指出在病变由微观改变到出现宏观表现的病程中，脏腑功能由亢奋走向衰竭[15]。
以胃癌为例，长期饮食不节、情志失调容易导致气滞、痰湿、瘀血蕴结胃脘，若再受到“幽门螺杆菌”等外邪入侵，久之正气不足，则致使黏膜溃烂，难以修复。在微观下表现出胃黏膜的肠上皮化生、异型增生等病变，形成癌前病变的基础[16]。与病邪侵入卫气，卫气失守，病邪由卫转气的过程相应。邪在气分，正气不足以奋起抗邪，则病邪向营分传变，气滞、痰湿、瘀血等病理产物堆积，逐渐形成有形病灶，阻碍津液输布、血液畅行，导致痰凝血瘀。此时病邪深入血分，表现为病灶增长甚至循经转移。而作为胃癌远处转移偏嗜的主要途径，淋巴系统参与人体水液代谢与免疫功能调节，属中医膜系[17]。机体的膜系与脉络广布全身，共同起到运行营卫气血、充养全身的重要生理作用，而一旦受到癌毒侵袭，便极易成为其向远处转移的通道。临床可观察到，进展期胃癌的淋巴转移率高达70%，且淋巴结转移率和原发癌灶的浸润深度呈正相关。故防治胃癌转移当从调畅营血、气血输布运行着手，重视扶助正气以抗邪。
3.4 癌毒特性与转化“证”转归可阐释肿瘤转移器官偏嗜的一般规律，然不同患者体质与受邪情况各有差异，肿瘤转移的器官偏嗜性也会受到癌毒本身的特性与转化规律等影响。
临床上可观察到，大多数肿瘤转移相较于三阳经，更偏嗜三阴经所主脏器：如三阴经所主的肺、心包、肝等器官较三阳经所主的大肠、小肠、胆等脏器更易成为肿瘤转移偏嗜之处。这与可能与肿瘤形成“阳化气，阴成形”的特性密切相关，因肿瘤的形成赖“阴成形”，癌毒更容易在阳衰阴盛的部位聚集。此外，癌毒炽盛，喜穿膜侵袭、附膜生长，故临床恶性肿瘤亦常见心包与胸膜、腹膜腔等转移。
现代研究认为，转移前微环境(pre-metastatic niches，PMNs)的形成是导致恶性肿瘤侵袭与转移的关键因素。肿瘤细胞来源的外泌体既是靶器官微环境重塑而形成PMNs的必要物质，也是在PMNs中诱导肿瘤发生转移器官偏嗜的重要因素。Zeng[21]等发现，结肠癌细胞来源的外泌体miR-25-3p通过靶向血管内皮细胞的KLF2/4，可促进血管生成，增加血管通透性，进而增加诱导结肠癌转移至肝、肺二脏的概率。中医古籍中对PMNs虽无明确论述，但如“邪之所凑，其气必虚”实已揭示了PMNs在癌毒影响下“正虚”的本质。诸多研究已证实中医药对PMNs具有显著的调节作用，干预PMNs或可成为中医药防治肿瘤转移的“靶点”[22]。
近年来，随着对肿瘤病理生理以及发生发展机制理解的加深，对肿瘤的药物干预逐渐从单纯细胞毒性攻击过渡到分子靶向调节的“个体精准治疗”模式。中医强调辨证论治，在个体治疗上具有天然的优势。目前中西医在临床上均无法准确预测肿瘤将转移的部位，但现代医学已证明，中医药对抑制癌细胞生长甚至减灭癌细胞有积极作用，同时通过改善免疫功能，调整脏腑功能以及机体微环境，改变肿瘤细胞生长的“土壤”，起到延缓复发、防治转移的作用。灵活应用中医“证”转归规律，分析肿瘤转移偏嗜的一般规律，有利于指导中医药防治肿瘤转移：一是对易发生转移的原发病灶演变进程进行阻断，二是改善转移靶器官微环境以“先安未受邪之地”。
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