IL-33/ST2通路在心血管疾病中作用及机制的研究进展
时间：2023-02-19 20:00:07 来源：千叶帆 本文已影响人
张文婧，郭文玲
可溶性致癌抑制因子2(suppression of tumorigenicity 2，ST2)于1989年被Tominaga[1]发现，可溶型ST2(sST2)基因序列与免疫球蛋白超家族成员的序列相似，之后发现其位于人类2号染色体长臂第1区第2条带(2q12)上，选择性剪接编码4种ST2蛋白亚型[2]：跨膜受体ST2(ST2L)、可溶型ST2(sST2)、ST2V和ST2LV；
ST2V和ST2LV是ST2的剪接变体，ST2V主要存在于人类肠道中[3]。2005年发现ST2的配体白细胞介素(IL)-33[4]，该配体又称为IL-1F11，是IL-1细胞因子的家族成员[5]，IL-33具有细胞内核因子和传统细胞因子的双重功能[6]。作为核因子的IL-33通过IL-33/Smad信号通路在皮肤和胰腺慢性炎症作用下促进癌症发展[7]，可早期抑制纤维母细胞表型向纤维细胞表型转化，促进炎症表型[8]。作为传统细胞因子的IL-33与膜结合性受体ST2L特异性结合，在心肌细胞中发挥着抗重构的作用[9]。循环中sST2螯合IL-33阻断其与ST2L的结合，充当诱饵受体，促进心室重构的发生发展[10]。现综述IL-33/ST2通路在高血压、动脉粥样硬化及心肌梗死后心室重构方面的作用及机制。
高血压是一种慢性进行性疾病，影响全球约40%的人群，高血压患病率升高是导致心血管疾病发病率和死亡率增加的主要原因之一[11]。动脉重塑是高血压的主要病理生理基础[12]。有研究表明，与健康人群相比，高血压病人血清sST2较高且有相对稳定的含量，是高血压发生发展的危险因素[13]，可能机制是炎症和氧化应激刺激下，损伤的血管内皮发生纤维化，同时分泌sST2[14]。ST2基因中有4个单核苷酸多态性与高血压发生密切相关，其中rs3821204最重要，认为rs3821204单核苷酸中的鸟嘌呤(G)含量>胞嘧啶(C)含量可破坏miR-202-3p的结合位点，阻止miR-202降解sST2，导致sST2浓度增加，阻断IL-33-ST2L信号在高血压中发挥的保护作用，进而发生高血压[15]。Li等[16]研究表明，血管紧张素Ⅱ刺激可过表达miR-202-3，通过下调sST2基因促进高血压的发生发展。Liu等[17]研究表明，IL-33/ST2通路参与肺血管的重塑，可能是低氧或缺氧状态下肺内皮细胞过表达IL-33/ST2，激活IL-33/ST2通路下游相关因子(尤其是低氧诱导因子-1/血管内皮生长因子信号)，导致内皮纤维化，发生肺血管重塑。因此，需进一步研究明确IL-33/ST2通路在血管重塑中的作用，从而较好地预防和管理高血压发生和进展。
有研究显示，低度慢性炎症参与动脉粥样硬化过程[18]。CANTOS临床试验证实了动脉粥样硬化血栓形成的“炎症假说”[19]。IL-33作为一种炎性因子，在细胞受损时分泌[20]，可在内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞及泡沫细胞中表达，与动脉斑块类型、稳定性及炎症呈负相关[21]。Aimo等[22]研究表明，外源性补充IL-33可抑制高脂饮食的载脂蛋白E-/-小鼠动脉粥样硬化病变发展，可能通过IL-33与ST2L在免疫细胞表面结合，诱导免疫细胞分化为T辅助型细胞2(Th2)，Th2可抑制巨噬细胞吞噬，产生氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)抗体，减少斑块形成；
该研究认为IL-33/ST2在动脉粥样硬化中发挥着保护作用。Martin等[23]研究表明，给予载脂蛋白E-/-、IL-33-/-载脂蛋白E-/-，和ST2-/-载脂蛋白E-/--小鼠高脂肪饮食10周，IL-33/ST2不影响动脉粥样硬化发展，且动脉粥样硬化程度不受IL-33/ST2信号传导缺陷影响。仍需较多研究证实IL-33/ST2通路在动脉粥样硬化中的保护作用。
Weinberg等[24]通过体外结扎小鼠左前降支诱发心肌梗死，首次证实ST2参与心肌梗死。IL-33/ST2通路在心肌梗死细胞中发挥着保护作用，sST2作为IL-33诱饵受体，可阻断两者结合加重心肌重构。IL-33发挥保护作用的机制：①细胞水平。心肌发生损伤，心肌细胞释放IL-33结合ST2L[25]，激活先天性第2组淋巴细胞(ILC2)增殖并分泌Th2，主要是IL-13及来源于IL-2的骨形态发生蛋白-7(BMP-7)水平。IL-13作为M2巨噬细胞极化的关键下游介质，交替强化M2巨噬细胞功能，抑制炎症反应，BMP-7是一种新型抗纤维变性因子，可抑制转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的心肌纤维变性，激活IL-33/ST2通路对抗急性心肌梗死后心室重构[26]。②分子水平。SRY相关HMG-box(SOX7)转录因子和miR-128通过调节IL-33/ST2通路缓解缺血缺氧诱导的细胞凋亡[27]，具体通路还需进一步研究。
sST2促重塑作用机制：心肌损伤时，心肌平滑肌细胞内miR-199表达上调，并与沉默调节蛋白1(Sirt-1)核苷酸序列的位点结合，增加转录辅助激活因子P300 RNA表达，转录辅助激活因子P300与转录因子Yingyang1(Yy1)结合形成蛋白质复合物，该蛋白质复合物激活sST2转录启动子，增加循环中sST2浓度[28]。高浓度sST2促进核因子κB抑制蛋白(IκB)磷酸化和核转录因子(NF)-κB信号传导，加重心肌梗死后心室重构；
心肌细胞未受到损伤时，Yy1处于沉默状态，对sST2和ST2L表达均不受影响。组蛋白脱乙酰酶4(HDAC4)可阻断sST2表达，认为是转录因子Yy1的阻遏物之一，可预防心脏不良重塑和进展，可能成为心力衰竭的潜在药理学靶点[29]。
Ghali等[30]研究表明，结扎小鼠左前降支可诱导心肌梗死，外源性给予IL-33在激活Th2细胞因子(如IL-13、IL-5及抗炎因子IL-10水平增加)同时，增加心肌细胞中炎性细胞(中性粒细胞及巨噬细胞)募集和浸润，保护心肌细胞免受缺血缺氧损伤同时促进心室不良重构，进而促进心力衰竭发生及发展。因此，适量浓度的IL-33可能发挥心肌保护作用。Bière等[31]收集163例急性心肌梗死病人血清学及心脏超声结果，发现3个月内发生心室重构病人sST2水平高于未发生心室重构病人(P=0.046)，两组N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和收缩期壁应力(SWS)比较，差异无统计学意义，认为sST2可作为心肌梗死后早发心室重构的预测因子。sST2>35 ng/L时，可预测急性心肌梗死病人出现心肌梗死后心绞痛、心律失常、急性心力衰竭、再发心肌梗死等短期并发症[32]。Zhang等[33]纳入205例非ST段抬高型心肌梗死病人，结果显示，sST2>34.2 ng/mL[HR=10.22，95%CI(4.05，25.70)，P<0.001)]，预测1年内心脑血管疾病发病率灵敏度为72%，特异度为84%，表明sST2是非ST段抬高型心肌梗死病人发生重要心脑血管事件的独立预测因子。sST2不仅与心室重构有关，与炎症和心脏生物标志物(C反应蛋白、NT-proBNP和超敏心肌肌钙蛋白T)有关，且不受肾小球滤过率和年龄影响，在非透析慢性肾脏病病人全因死亡率和心血管事件危险分层中具有重要的临床意义[34]。因此，心血管疾病管理中，sST2作为预后标志物，与NT-proBNP结合可指导心力衰竭病人的治疗，并改善不良临床预后[35]。sST2预测恶病质状态下的心力衰竭病人死亡率具有潜在的应用价值[36]。sST2有自身局限性，Stojkovic等[37]研究显示，sST2不能预测冠状动脉狭窄的严重程度及再缺血事件，可能是sST2与血小板表面P选择素表达无关。
虽然IL-33/ST2生物学特征已有深入了解，仍需进一步明确IL-33/ST2通路在心血管疾病中的作用。IL-33/ST2可由不同细胞分泌，参与不同疾病。因此，有必要明确IL-33/ST2在其他系统中的免疫调节，保证在不干扰其他脏器功能前提下发挥最大的心脏保护作用。
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