结节性硬化症伴发寻常型天疱疮1例
时间：2023-02-27 22:20:04 来源：千叶帆 本文已影响人
郑佳媛，骆志成
（兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730000）
结节性硬化症（TSC），又名Bourneville病，1880年由Bourneville首先描述，是一种累及多器官系统的常染色体显性遗传性疾病，属于神经皮肤综合征的一种。寻常型天疱疮（PV）是一种大疱性自身免疫性疾病，是天疱疮最常见的类型，典型临床表现为松弛易破的水疱和大疱，尼氏征阳性，全身皮肤和黏膜均可受累。TSC伴发PV的情况尚未在国内外报道，这种现象的致病原因目前尚不清楚。我院收治结节性硬化症伴发寻常型天疱疮1例，现结合文献复习报道如下。
1.1 病史 患者男，51岁，因头皮、躯干四肢出红斑、水疱伴痒1个月，加重10 d，于2019年1月9日就诊于我院，入院1个月前患者头皮出现黄豆大小的水疱，壁薄而松弛，水疱易破，伴瘙痒，口腔黏膜可见散在分布的血疱及糜烂面，未重视。10 d前患者皮损加重，渐波及躯干四肢，我科门诊以寻常型天疱疮（Pemphigus vulgaris，PV）收住入院，入院后发现患者颜面部、躯干及甲周皮损，追问患者自诉40年前颜面部渐出对称性的密集质硬红色丘疹，同时双足趾指甲周渐出多个大小不一的纤维瘤，躯干四肢出现多个色素减退斑及鲨鱼皮样斑，无疼痛和瘙痒，自诉既往无癫痫或智力障碍病史，其女儿面部亦有相同密集红色丘疹（未诉有癫痫、智力低下及其他特殊TSC皮损），其外孙有智力障碍及癫痫病史（未发现皮损）。既往史：发现高血压病病史2年，未规律监测及治疗，无糖尿病、心脏病等病史，否认传染病、外伤、手术及特殊用药史等其他病史。
1.2 体格检查 入院时测血压190/120 mm Hg，余生命体征平稳，系统查体未发现阳性体征，皮肤科检查：鼻两侧面颊至下颏部可见对称分布的密集红色质硬的丘疹，直径1～3 mm，右颊可见1个钱币大小黄褐色脓痂，有少量黄色渗出液，见图1；
头皮、躯干四肢可见大小不等的散在分布的红斑，其上可见绿豆至蚕豆大小的水疱，部分水疱破裂，形成糜烂结痂，尼氏征阳性，见图2；
口腔黏膜可见散在分布的血疱及糜烂面，皮损以头皮为著，肘部可见1个长约2cm×5cm的条叶状色素减退斑，见图3；
腹部可见多个表面粗糙的鲨鱼皮样斑，无压痛，见图4；
双足趾指甲周可见多个鲜红色光滑、坚韧赘生物，最大约5mm×5mm，见图5。
图1 面部血管纤维瘤
图2 躯干红斑、水疱、糜烂、结痂
图3 条叶状白色斑
图4 鲨鱼皮样斑
图5 甲周纤维瘤
1.3 实验室及辅助检查 血尿粪常规、C反应蛋白（CRP）、降钙素原、红细胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白、肿瘤全套、自身抗体[抗核抗体（ANA）、ANA谱、抗中性粒细胞胞浆抗体ANCA）等]、心电图等均未发现异常；
腹部彩超示肝S5段钙化灶、副脾、右肾囊肿Bosinak1级、胆、左肾未见明显异常；
头颅计算机断层扫描（CT）：左侧小脑半球陈旧性脑梗死，双侧上颌窦黏膜下囊肿；
皮肤组织病理活检结果示：（背部）表皮角化过度，棘细胞与基底细胞间形成疱腔，裂隙延伸至毛囊，腔内见较多中性粒细胞、少量嗜酸性粒细胞及棘层松解细胞，毛囊周围较多慢性炎性细胞、少量急性炎性细胞浸润，真皮浅层小血管周围少量炎性细胞浸润，以上病理改变符合PV，见图6。
图6 患者皮损组织病理图片
1.4 诊断 TSC伴发PV、高血压病3级（极高危）、陈旧性脑梗塞、上颌窦囊肿、肾囊肿。
1.5 治疗 入院后给予抗炎、抗感染及对症支持等治疗。予静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针40 mg/次，1 次/d，口服醋酸泼尼松片 20 mg/次，1 次/d，外用卤米松软膏、复方多黏菌素B软膏各2次/d，治疗13 d皮损好转出院。出院后激素改为口服醋酸泼尼松片 35 mg/次，2次/d，3 d后减为 25 mg/次，2次/d，此后每隔1个月总量减10 mg，减至10 mg时长期维持治疗。后未规律复诊。
TSC是一种由第9q34号染色体上的TSC1基因或位于第16p13号染色体上的TSC2基因失活突变引起的一种常染色体显性遗传病，有高度异质性[1]。TSC典型三联征为癫痫发作、智力低下和皮肤血管纤维瘤，其发生率不超过30%～40%，超过90%的TSC患者有皮肤损害，大约90%有神经症状，70%～90%有肾脏异常，约50%有视网膜错构瘤[2]。Pringle皮脂腺瘤、甲周纤维瘤、鲨鱼皮样斑及卵圆形或条叶状白色斑为TSC的特征性皮肤损害。TSC在临床中少见，容易误诊漏诊，发生率约为1/6 000～1/10 000，患病率约为1/100 000～1/20 000，在性别之间没有流行病学差异[3]，中枢神经系统受累发生率高，是TSC患者发病和死亡的重要原因，超过50%的患者以癫痫发作为首发症状[4]。在所有年龄段的TSC患者中，肾脏受累是发病率和死亡率的第二大原因，也是30岁以后TSC患者的第一大死因[5]。
在临床中若怀疑TSC，应及时进行皮肤组织病理活检、视网膜检查、脑脊液检查、脑部影像检查、肾脏及心脏超声检查等以更全面评估TSC患者病情。根据国际TSC综合共识小组的修订的诊断标准[6]，患者面部多发血管纤维瘤（≥3个，直径≥5 mm）和甲周多发纤维瘤（≥2个）符合2项主要特征，故诊断为确定的TSC，同时发现该患者躯干条叶状白色斑和鲨鱼皮样斑，虽然TSC症状复杂多样，易被误诊或漏诊，但该病是仅靠临床表现就能做出诊断的少数遗传性疾病之一[7]。
患者以PV为主诉就诊，典型皮损及皮肤组织病理学表现为其诊断依据，TSC是该患者伴发的重要疾病。PV属于获得性自身免疫性疾病，是由于天疱疮抗体与抗原结合后导致细胞间黏附功能丧失、棘层松解和水疱形成；
而TSC是一种常染色体显性遗传疾病，致病基因TSC1和TSC2均为肿瘤抑制基因，编码的蛋白质分别为错构瘤蛋白（Hamartin）和马铃薯球蛋白（Tuberin），雷帕霉素（mTOR）是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸激酶，属于细胞内信号传导途径，目前认为Hamartin和Tuberin抑制了mTOR通路的信号转导，导致正常静止细胞生长和增殖失控，从而引起多器官损害[8]。Asrani等[9]发现mTOR复合物1（mTORC1）丢失后激活了转化生长因子（TGF）/Rho激酶，导致表皮变薄、桥粒蛋白表达降低和角质形成细胞分化不完全，最终削弱表皮黏附，导致表皮损伤、水疱形成和出生后早期致死的严重皮肤屏障缺陷，这些发现突出了mTORC1在调节桥粒功能和细胞黏附方面的独特作用。
TSC目前尚无特效治疗方法，一般采用对症治疗，mTOR抑制剂（如西罗莫司和依维莫司）通过与mTOR结合来抑制其发挥作用，对面部血管纤维瘤、癫痫、心脏横纹肌瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤（AML）和肾细胞癌有治疗效果[5]。手术治疗如动脉栓塞和手术切除等对TSC患者也是一种可选的治疗手段。另外，TSC患者及家属应尽早进行产前检测或分子遗传学检测，以确定该家族中的致病变异体；
PV治疗主要使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂及血浆置换等治疗。目前国内外尚未有关于TSC和PV之间存在明确联系的相关报道，因此笔者考虑这2种疾病在个体中的发生可能是偶然的并且极为罕见。
