重复经颅磁刺激治疗脑卒中后吞咽障碍研究进展
时间：2023-03-03 10:40:06 来源：千叶帆 本文已影响人
魏凯，李洪天，景亚丽，王杰芳，刘杰，王利春
1 承德医学院研究生学院，河北承德 067000；
2 河北中医学院研究生学院，河北石家庄 050000；
3 沧州市人民医院新生儿科，河北沧州 061000；
4 河北省沧州中西医结合医院神经重症康复科，河北沧州 061000
脑卒中后吞咽障碍的发生率可达53%［1］，吞咽障碍患者可因频繁误吸、营养摄入障碍而致吸入性肺炎及水电解质平衡紊乱，甚至死亡。目前治疗脑卒中后吞咽障碍的常见治疗手段包括电子生物反馈疗法、手术、食管管饲疗法和对环咽肌失驰患者注射肉毒毒素等［2］，以上治疗手段效果欠佳，难以解决患者的最基本需求。重复经颅磁刺激（rTMS）作为一种非侵入性的治疗手段，能够改善脑卒中后吞咽障碍患者的功能。本文主要从脑卒中后吞咽障碍的发生机制、rTMS治疗脑卒中后吞咽障碍的作用机制及在脑卒中后吞咽障碍康复中的应用情况几个方面进行系统论述，以期为rTMS治疗脑卒中后吞咽障碍患者提供参考。
吞咽障碍是指食物或者液体从口腔到达胃的启动、运行、结束三个时期不能正常完成，即口腔期、咽期、食管期功能紊乱甚至障碍［3］。目前研究显示脑卒中后吞咽障碍大多数与以下几种损伤部位有关［4-5］。
1.1 大脑皮质损伤 大脑皮质损伤可导致吞咽过程不能启动。随着磁共振成像技术的发展，众多学者对于大脑皮质调控吞咽功能的研究有了很大的进展。大脑皮质中的岛盖、额叶下回后部、放射冠、初级感觉运动皮质等共同协调控制吞咽皮质中枢，使吞咽动作顺利完成，任一皮质功能损伤，均可造成吞咽启动障碍，即口腔期障碍［6-7］。有研究显示，脑卒中后皮质损伤更容易造成吞咽障碍的发生［8］，同时HAMDY等［9］对这一现象进行了证实，也提出吞咽功能的恢复与对侧大脑皮质功能重建有关。
1.2 皮质下损伤 皮层下结构的损伤也会引起急性吞咽障碍，吞咽过程尚可启动，但难以运行。皮质下损伤易造成肌紧张和口腔不自主运动，基底节部的皮质损伤可阻断咽闭合，丘脑损伤更容易加重误吸的概率［10］。除此之外，皮质下白质损伤患者喉闭合起始延迟甚至中断，康复时间延长与发生不良预后的概率更大［11］。总之，皮质下病变可使患者的口腔和喉感觉减弱以及喉闭合延迟，干扰吞咽功能的恢复。
1.3 脑干损伤 脑干损伤则会加重食管期功能障碍。延髓为脑干调节吞咽的主要中枢，主要由其背外侧的疑核、孤束核调控，协调参与收集感觉信息，其损伤可造成味觉、触觉、压力觉、温度觉等感觉障碍［2］。延髓损伤除了造成感觉障碍外，还可造成协调吞咽肌肉的功能障碍，其通过影响同侧上食管括约肌的开放使咽收缩减少，使患者误吸率升高，而且延髓不同部位的病变可造成不同程度的吞咽障碍，延髓后外侧受累造成吞咽障碍的程度最为严重［12］。
1.4 小脑损伤 目前小脑在吞咽过程中的作用机制尚未完全明确，但有研究表明，小脑与延髓在吞咽过程中具有某些内在的联系，当病变损伤小脑时，小脑调控吞咽肌肉的平衡被打破，从而造成吞咽次数减少［13］。然而也有研究显示，吞咽障碍与小脑的损伤没有确切的统计学联系［14］。目前小脑损伤致吞咽障碍的患者较少，致病机制尚不完全明确，对其是否引起吞咽障碍存在不同观点，还需进一步研究。
rTMS根据频率分为高频（HF，≥5 Hz）、中频（MF，＞1～＜5 Hz）和低频（LF，≤1 Hz），临床上应用高频与低频rTMS治疗脑卒中后吞咽障碍的疗效较为理想。rTMS治疗脑卒中后吞咽障碍的作用机制有“半球间抑制模型”“优势半球”等多种理论。“半球间抑制模型”理论认为，脑卒中后通过影响两半球运动原发区之间跨胼胝体抑制通路的平衡，导致两半球兴奋性平衡被打破［15］。rTMS可通过持续作用于大脑皮层的磁场，诱导突触可塑性变化，调节大脑皮层的兴奋性，从而保持双侧大脑半球兴奋性的平衡，促进吞咽功能的恢复［16］。其中HF-rTMS具有抑制γ-氨基丁酸神经元致咽肌的收缩功能增强的作用，从而提高大脑皮层的兴奋性［17］。LF-rTMS通过调节胼胝体通路，产生长时程可塑变化，诱导N-甲基天冬氨酸受体修饰功能，改善脑血流情况，抑制健侧大脑皮层的兴奋性［18］。
“优势半球”理论与“半球间抑制模型”理论机制不同，其是指大脑半球对吞咽功能的调控具有不对称性，大脑优势半球对吞咽功能的调控更加重要。rTMS作用于优势半球可增加吞咽中枢的激活区域，加快吞咽障碍患者的康复进程。周立富等［19］研究发现，正常人进行自主吞咽时，其优势半球的吞咽中枢激活区明显大于非优势半球侧，脑卒中后优势半球损伤患者吞咽功能障碍程度更加严重，更容易发生窒息等危险状况，康复预后更差。HAMDY等［20］发现，脑卒中后1、3个月患者大脑优势半球恢复水平与吞咽功能恢复呈正相关，优势半球更具有可塑性，优势半球大鱼际代表区经rTMS后，可恢复重组进而增加吞咽皮质兴奋性，增加神经元活跃度，减少运动诱发电位的时间，所以优势半球功能的恢复重组对吞咽障碍患者极为重要。rTMS作用于优势半球能极大地减少吞咽障碍患者并发症的发生，促进患者加快恢复进程。
3.1 病程 脑卒中后吞咽障碍早期治疗能使患者得到更好的预后并减少并发症的发生。HF-rTMS在脑卒中后吞咽障碍早期治疗中具有明显疗效。KHEDR等［21］对26例急性期脑卒中后吞咽障碍的患者采用5 Hz、120%静息运动阈值（RMT）的rTMS，连续治疗5~10 d，每天1次，发现患者两侧皮质延髓兴奋性增加，急性期患者吞咽功能明显改善，且可达数月之久。同时LF-rTMS对早期吞咽障碍患者也具有很好的疗效，焦勇钢等［22］对40例急性脑卒中后吞咽障碍患者行LF-rTMS治疗，以治疗前后低频振幅（ALFF）变化为疗效评判标准，结果显示治疗组ALFF评分低于假刺激组，吞咽功能恢复与rTMS促进了半球髓质、基底节、额叶连接功能启动和增强有关。LIM等［23］对病程小于3个月（亚急性）患者采用1 Hz、100% RMT的rTMS作用于患侧大脑半球，结果显示，治疗4周后rTMS组的功能性吞咽困难量表评分（FDS）高于只进行普通吞咽功能训练组，可见LFrTMS可诱导早期吞咽功能的恢复。据上述研究推断，HF-rTMS与LF-rTMS在脑卒中后吞咽障碍的早期治疗中能够达到良好的治疗效果，并且维持时间久，同时也促进了脑卒中其他并发症的恢复，使患者更早达到康复效果。
对于脑卒中恢复期的患者，rTMS可能仍具有一定的疗效。KIM等［24］将患者（病程＞3个月）分成三组，分别以HF-rTMS、LF-rTMS、普通吞咽康复治疗，以视频透视吞咽造影为评价指标，经两周治疗后发现，LF-rTMS、HF-rTMS治疗者吞咽造影评分降低分数均高于普通吞咽康复治疗者，且LF-rTMS疗效更好，提示rTMS是恢复吞咽功能的有效治疗方法。ÜNLÜER等［25］采用单盲法治疗28例病程在3~6个月的患者，发现与对照组相比，LF-rTMS组在食欲、进食恐惧和生活质量评估的心理健康参数方面有显著改善。与上述研究结果不同的是CHENG等［26］对22例病程＞6个月的脑卒中后吞咽障碍的患者采用5 Hz rTMS治疗，发现运动皮层舌区应用rTMS未改善慢性吞咽功能。LIN等［27］对28例患者（病程＞6个月）行HF-rTMS治疗，效果不明显。对于脑卒中恢复期患者rTMS治疗的研究没有统一的结论，需要广大学者进一步论证。
3.2 治疗时间 目前国际上尚没有rTMS治疗脑卒中后吞咽障碍最佳治疗时间的报道，KHEDR等［21］应用rTMS对患者治疗5 d，效果良好，并能维持数月之久。陈栩铤等［28］研究显示，脑卒中后吞咽障碍患者采用TMS治疗2周，治疗后大脑顶叶、顶上小叶等被激活，吞咽功能改善。黎继华等［29］对30例小脑卒中患者给予rTMS治疗3周，发现该治疗可减轻神经损伤，促进吞咽功能改善。周慧青等［30］对吞咽障碍患者行rTMS治疗6周，显示rTMS具有良好的治疗效果。以上研究显示，5 d到6周的rTMS治疗时间均得到了良好的治疗效果。笔者考虑为减轻患者及家属经济压力，最佳的治疗时间需根据患者病情调整，选择1~4周，但最优治疗时间段的选择需广大学者进一步研究。
3.3 刺激强度 刺激强度的程度对于脑卒中患者吞咽功能的改善尚无依据。MISTRY等［31］采用相同的1 Hz、300个脉冲，分别用80% RMT和120% RMT的rTMS作用于患者吞咽运动皮层，通过测量咽部运动诱发电位（MEP）以评定治疗效果，发现120%RMT治疗者的MEP小于80% RMT治疗者的MEP（MEP越小治疗结果越好）。陈栩铤等［28］以HF-rTMS、80% RMT进行治疗2周，王曈等［32］以HF-rTMS 120% RMT进行治疗2周，两研究显示HF-rTMS均可改善患者吞咽功能，但两者评价吞咽功能恢复的量表不同。对于rTMS不同刺激强度治疗脑卒中后吞咽障碍的疗效还需进一步研究。
3.4 刺激部位
3.4.1 HF-rTMS作用于健侧大脑半球 HF-rTMS作用于健侧能促进患侧大脑半球神经组织重建，CHENG等［33］将4例脑卒中后恢复期吞咽障碍患者（2例男性、2例女性）随机分为治疗组与假刺激组，假刺激组行模拟磁刺激治疗，治疗组行作用于健侧大脑半球舌运动皮层的HF-rTMS，每天3 000个脉冲，治疗8 min，2周后评价治疗结果，结果显示在脑卒中后恢复期吞咽障碍患者的舌运动皮层应用HFrTMS后，吞咽功能情况得到改善，但本研究样本量较小，需进一步论证。PARK等［34］对8例吞咽障碍患者行健侧大脑半球90% RMT的HF-rTMS，每天10 min，干预2周后，以视频透视吞咽困难量表（VDS）评估患者吞咽功能恢复情况，发现患者VDS评分降低达50%，双侧初级运动皮质、前运动皮质和右前额叶皮质的激活显著增加，咽运动功能得到明显改善。上述研究结果表明，HF-rTMS刺激健侧大脑半球，能使健侧大脑半球吞咽皮质区激活，促进下颌舌骨肌激活，加快吞咽障碍患者恢复。
3.4.2 HF-rTMS作用于患侧大脑半球 HF-rTMS作用于患侧，可调节大脑双侧半球的兴奋性平衡，促进吞咽功能的恢复。吕铭新等［35］将192例患者分为健侧半球M1区LF-rTMS组、患侧半球M1区HF-rTMS组、双侧联合组，依据颏下肌群表面肌电图（sEMG）与蛙田饮水试验量表评价HF-rTMS治疗效果，治疗结束后患侧半球M1区HF-rTMS组治疗有效率大于健侧半球M1区LF-rTMS组，患侧半球M1区HF-rTMS组吞咽功能改善情况优于健侧半球M1区LF-rTMS组。但CHENG等［36］将22例脑卒中后恢复期患者分为治疗组与假刺激组，治疗组采用HF-rTMS作用于患侧大脑吞咽皮质区皮层，在治疗完成1个月后应用口腔性能测试仪进行测量，结果显示两组差异无统计学意义。目前临床上HF-rTMS应用于患侧的研究较多，但选择刺激的位点有所不同，疗效有所差异，需要进一步研究不同的治疗效果是否由于治疗位点不同引发，以期探究出最佳的治疗方案。
3.4.3 LF-rTMS作用于健侧大脑半球 LF-rTMS应用于健侧治疗吞咽障碍与其促进两侧大脑皮层兴奋性达到平衡，促进神经细胞恢复重建密切相关。TARAMESHLU等［37］将18例吞咽障碍患者随机分为普通康复组、rTMS组和联合组，对rTMS组和联合组健侧大脑半球应用频率为1 Hz、1 200个脉冲的rTMS，每周3次，共5个疗程，以降低健侧大脑半球兴奋性，结果发现吞咽功能改善情况联合组＞rTMS组＞普通康复组，同时随治疗时间越长治疗效果越佳。DU等［38］对40例脑卒中后吞咽障碍患者进行每天5次的LF-rTMS，在治疗之后分别评估患者吞咽功能与大脑皮层兴奋度，发现吞咽功能改善与LF-rTMS刺激健侧大脑皮层增加患侧大脑皮层舌骨皮质MEP振幅呈正相关。二者的研究结果大致相同，LF-rTMS作用于脑卒中患者大脑健侧，可使吞咽功能明显改善，同时也是对“半球间抑制模型”理论的有效论证。
3.4.4 LF-rTMS作用于患侧大脑半球 杨云凤等［39］以超低频重复经颅磁刺激对60例患者治疗2周，每天1次，治疗后患者洼田饮水试验评分升高，吞咽功能得到改善。同时VERIN等［40］对3例患者采用LF-rTMS刺激治疗，患者吞咽功能得到改善。但目前LF-rTMS刺激患侧治疗脑卒中后吞咽障碍的报道较少，缺乏对照研究，治疗效果尚不明确，今后需要加大研究样本量进行rTMS应用于脑卒中患者刺激部位的研究。
近年来，rTMS因其治疗脑卒中后吞咽障碍效果显著而广泛应用于临床，但是，rTMS针对不同脑卒中后吞咽障碍患者脑损伤部位及程度、发作后所处时期等情况所确定的治疗位点、刺激强度、刺激时间和治疗周期仍没有统一的治疗标准，仍需进一步研究。
利益声明所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明魏凯：提出研究选题、设计论文框架、调研整理文献、起草论文、修订论文；
李洪天，景亚丽，刘杰：对文章的知识性内容作批评性修改；
王杰芳：提出研究选题、对文章的知识性内容作批评性修改；
王利春：提出研究选题、修订论文
