血清Fetuin-A、NGAL对糖尿病肾病的早期诊断价值*
时间：2023-03-04 22:05:01 来源：千叶帆 本文已影响人
张驰，谢晓慧，郑芳芳，王军升，张莉
[徐州医科大学附属宿迁医院（南京鼓楼医院集团宿迁医院） 1.肾内科，2.药剂科,3.泌尿外科，江苏 宿迁 223800]
糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病慢性微血管并发症之一，也是导致终末期肾病的主要原因，严重威胁DN 患者的生命安全，早发现、早治疗是防治DN 的关键[1]。微量白蛋白尿是DN 的早期特征[2]，但多方面因素均可影响尿白蛋白的检测结果，此外，部分DN 患者早期临床指征不明显，容易被临床漏诊，确诊时病程往往已经无法逆转，延误了最佳治疗时机。肾活检是诊断DN 的金标准，但存在一定的安全风险，患者可能出现短暂性或永久性创伤后遗症。故寻找安全、高效的DN 早期诊断指标成为临床关注的焦点。
DN 的发病机制复杂，可由多种因素所致，国内外研究[3-4]显示，炎症细胞因子、脂肪因子在DN 的发病机制中具有关键作用。胎球蛋白A（Fetuin-A）属于糖蛋白，是一种内源性抑制剂，可抑制胰岛素受体酪氨酸激酶分泌，在脂质代谢中具有促炎作用，诱导炎症反应。目前国内外研究[5-6]均已证实Fetuin-A 与DN 关系密切。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL）是脂质运载家族成员之一，在细胞分化、凋亡、炎症免疫应答等生理过程中具有重要作用。急性透析质量控制倡议共识会议工作组认为[7]，NGAL 是最具潜能的肾损伤标志物之一。但迄今为止，血清Fetuin-A、NGAL 联合检测用于DN 早期诊断的报道较缺乏。本研究针对上述问题开展了前瞻性研究，以便为临床早期诊断DN 提供参考，现报道如下。
1.1 一般资料
选取2018 年9 月—2021 年12 月徐州医科大学附属宿迁医院收治的73 例DN 患者作为研究组，其中，男性37 例，女性36 例；
年龄45～78 岁，平均（51.74±8.12）岁；
另选取同期本院收治的61 例单纯糖尿病患者作为对照组，其中，男性34 例，女性27 例；
年龄46～81 岁，平均（52.03±7.95）岁。研究组73 例DN 患者中，正常白蛋白尿DN 患者18 例（24.65%），微量白蛋白尿DN 患者41 例（56.16%），大量白蛋白尿DN 患者14 例（19.18%）。纳入标准：①研究组符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017）》[8]的T2DM 诊断标准、《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》[9]的DN 诊断标准；
对照组符合T2DM 诊断标准；
②研究组经肾穿刺首次确诊为DN；
③年龄＞18 岁者。排除标准：①合并血栓症、泌尿系结石、肝病、恶性肿瘤等疾病者；
②长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫增强剂等药物者；
③伴有精神性疾病、认知功能障碍者；
④重要脏器功能障碍者；
⑤伴有严重免疫缺陷、传染性疾病、血液系统疾病或急性代谢紊乱者；
⑥妊娠、哺乳者；
⑦近期出现急性感染、急性肾损伤者；
⑧既往有药物滥用史、吸毒史者；
⑨肾脏疾病发病早于糖尿病确诊时间者或原发性、继发性肾小球疾病与系统性疾病者。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 临床资料收集 收集所有患者基本资料及可能影响DN 发生的生物化学指标，包括性别、年龄、体质量指数、高血压、高脂血、冠心病、T2DM 病程、空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、甘油三酯（Triglycerides,TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、白细胞（white blood cell,WBC）计数、血小板（Platelets,PLT）计数、白蛋白、尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate,UAER）、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）、血肌酐、血尿酸、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）、总胆红素、胱抑素C（Cystatin C,CysC）、血清Fetuin-A、NGAL 水平等。
1.2.2 酶联免疫吸附试验检测血清Fetuin-A、NGAL水平 所有患者均空腹8 h 以上抽取静脉血5 mL，离心分离收集血清（3 000 r/min，离心5 min），采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测Fetuin-A、NGAL 水平，试剂盒购自捷克BioVendor 公司。
1.2.3 DN 患者病情判断 参照《中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[9]，将肾活检出现DN 病理改变、UAER ＜30 mg/24 h、eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）者纳入正常白蛋白尿DN 组。肾活检出现DN 病理改变、30 mg/24 h ≤UAER ≤300 mg/24 h、eGFR ＜60 mL/（min·1.73 m2）者纳入微量白蛋白尿DN 组。肾活检出现DN病理改变、UAER ＞300 mg/24 h、eGFR ＜6 mL/（min·1.73 m2）者纳入大量白蛋白尿DN 组。
1.3 统计学方法
数据分析采用SPSS 18.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用方差分析或t检验，进一步两两比较用LSD-t检验；
计数资料以构成比或率（%）表示，比较做χ2检验；
绘制受试者工作特征（ROC）曲线；
影响因素的分析采用多因素逐步Logistic 回归分析模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组基本资料的比较
研究组和对照组的性别构成、年龄、体质量指数、T2DM 病程、高血压、高脂血症、冠心病、FPG、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、TG、TC、HDL-C、LDL-C、WBC、PLT、白蛋白、血尿酸、ALT、AST、总胆红素比较，差异无统计学意义（P＞0.05），研究组和对照组的UAER、血肌酐、CysC、Fetuin-A、NGAL 比较，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组的UAER、血肌酐、CysC、Fetuin-A、NGAL 高于对照组。见表1。
表1 两组基本资料比较
续表1
2.2 不同病情DN患者Fetuin-A、NGAL水平比较
正常白蛋白尿DN 组、微量白蛋白尿DN 组、大量白蛋白尿DN 组的Fetuin-A 和NGAL 比较，经方差分析，差异均有统计学意义（P＜0.05），大量白蛋白尿DN组的Fetuin-A、NGAL 水平高于正常白蛋白尿DN 组和微量白蛋白尿DN组（P＜0.05），微量白蛋白尿DN组的Fetuin-A、NGAL 水平高于正常白蛋白尿DN 组（P＜0.05）。见表2。
表2 不同病情DN患者Fetuin-A、NGAL比较（±s）
表2 不同病情DN患者Fetuin-A、NGAL比较（±s）
注：①与正常白蛋白尿DN组比较，P＜0.05；
②与微量白蛋白尿DN组比较，P＜0.05。
2.3 影响糖尿病患者出现DN 的多因素逐步Logistic回归分析
以糖尿病患者是否出现DN 为因变量（否=0，是=1），UAER、血肌酐、CysC、Fetuin-A、NGAL 为自变量（取值为实测值），进行多因素逐步Logistic 回归分析（α入=0.05，α出=0.10）。结果显示，2.259，13.343）]是影响糖尿病患者出现DN 的危险因素（P＜0.05）。见表3。
表3 影响糖尿病患者发生DN的多因素逐步Logistic回归分析参数
2.4 Fetuin-A、NGAL 对糖尿病患者发生DN 的诊断价值
ROC 曲线分析结果显示，血清Fetuin-A、NGAL及两者联合诊断糖尿病患者发生DN 的敏感性分别为71.23%（95% CI：0.593，0.809）、73.97%（95% CI：0.622，0.832）、71.23%（95% CI：0.593，0.809），特异性分别为70.49%（95% CI：0.573，0.811）、75.41%（95% CI：0.624，0.852）、95.08%（95% CI：0.854，0.987），AUC 分别为0.720（95% CI：0.608，0.831）、0.759（95% CI：0.659，0.860）、0.893（95% CI：0.817，0.968）（P＜0.05）。见表4 和图1。
图1 Fetuin-A、NGAL诊断糖尿病患者发生DN的ROC曲线
表4 Fetuin-A、NGAL对糖尿病患者发生DN的诊断效能
目前临床多采用尿微量白蛋白、血肌酐、尿素氮等肾功能指标诊断DN，但部分早期DN 患者肾功能指标变化不明显，容易延误治疗时机[10-11]。创伤性肾脏活检虽然诊断DN 准确度高，但可能给患者增加额外风险，目前临床缺乏早期诊断DN 的高效、客观的生化指标，故积极寻找易获取、安全、精确度高的DN 早期诊断生物化学标志物意义重大。虽然目前对糖尿病患者发生DN 的机制尚未完全清楚，但各种细胞因子可能参与其中，国内外研究均显示[12-13]，Fetuin-A、NGAL 与肾脏损伤关系密切，对DN 的诊断具有一定价值。基于前人研究，笔者推测Fetuin-A 联合NGAL 用于DN 早期诊断可能具有更高的价值，但目前尚缺乏相关报道，本研究通过开展前瞻性研究探讨了该问题，希望寻找出DN 早期诊断的敏感指标，便于临床尽早开展对症治疗，进而改善DN 患者预后。
本研究多因素逐步Logistic 回归分析显示，UAER、Fetuin-A、NGAL 是影响糖尿病患者出现DN 的危险因素，提示并印证血清Fetuin-A、NGAL水平与DN 发生有关。Fetuin-A 是与胰岛素抵抗相关的胰岛素受体酪氨酸激酶的生理抑制剂及负性急性期反应物，由肝细胞合成，能够抑制胰岛素受体自身磷酸化和酪氨酸激酶的活性，其基因多态性位点与T2DM 易感性有关，Fetuin-A 蛋白水解过程复杂，在血液和细胞外液中循环，升高的Fetuin-A 会通过诱导血管和肾小球细胞中的促炎信号传导，直接损害足细胞、系膜细胞和内皮细胞，促进肾组织纤维化、浸润，从而损害肾功能及肾小球功能，导致肾脏疾病。MAGALHÃES 等[14]研究指出，Fetuin-A 与T2DM 患者肾功能受损有关，Fetuin-A 改变比白蛋白尿更早地出现在肾脏疾病患者中。NGAL 属于小分子分泌性脂蛋白，存在于中性粒细胞中，参与炎症、免疫应答、信号转导等生理过程，于在人体代谢异常组织器官细胞中过量表达。NGAL 具有类似于结合铁载体和铁代谢功能，肾小管上皮细胞可摄取NGAL，通过转运铁的生理过程促进肾小管上皮细胞成熟、再生。LEDITZKE 等[15]研究指出，NGAL 可通过降低肾小管细胞凋亡率、促进肾小管细胞增殖产生保护作用，NGAL 是肾损伤后最先表达增加的蛋白质之一，肾损伤时血液NGAL 水平迅速上升，其敏感性明显高于血肌酐、尿素等传统肾损伤标志物。ROC 曲线分析结果显示，血清Fetuin-A 联合NGAL 诊断DN的特异性、AUC 最大，提示Fetuin-A 联合NGAL 早期诊断DN 效能良好，作为DN 患者早期诊断的客观生物标志物具有较高的价值。
本研究发现，正常白蛋白尿DN 组、微量白蛋白尿DN 组、大量白蛋白尿DN 组的Fetuin-A、NGAL比较有差异，大量白蛋白尿DN 组的Fetuin-A、NGAL 水平高于正常白蛋白尿DN 组和微量白蛋白尿DN 组，微量白蛋白尿DN 组的Fetuin-A、NGAL水平高于正常白蛋白尿DN 组，说明DN 患者血清Fetuin-A、NGAL 水平可能与肾脏损伤病情有关。Fetuin-A 可通过介导循环系统、肾组织的炎症反应，损害足细胞、系膜细胞和内皮细胞，刺激细胞外基质生成、上皮-间质转化、肾小管细胞凋亡等，损伤肾脏结构。NGAL 可通过肾小球自由过滤，被近端小管重吸收，肾小管内皮细胞损伤严重者，NGAL 升高更为明显。
综上所述，血清Fetuin-A 联合NGAL 早期诊断DN 效能良好，且Fetuin-A、NGAL 与DN 病情有关。检测外周血Fetuin-A、NGAL 表达可能有助于提升DN 早期诊断的正确率，但后期需开展多中心、大样本量研究进一步佐证。
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