急性胰腺炎发作时间与人体阴阳昼夜节律初探*
时间：2023-04-21 15:15:05 来源：千叶帆 本文已影响人
张永华，杨国红，马素平，王晨晓，张秀梅，李春颖，张丽慧，王晓
河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000
急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)是由饮食、情志、熬夜及胆囊系统功能障碍等因素导致胰腺功能受损、胰酶激活，而引发的胰腺局部无菌性炎症反应，如不及时控制，局部的无菌性炎症持续进展出现炎症“级联反应”，可引起由局部到全身的炎症反应，并发肝、肺、肠道等多脏器功能障碍的全身炎症反应综合征，更有甚者危及生命。流行病学调查显示约25%的AP患者可进展为急性重症胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，SAP平均病死率约为5%[1-2]。SAP出现的两个死亡高峰：第1个高峰是起病2周内，由多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syn-drome，MODS)所导致[3]；
第2个高峰是治疗3周后出现感染性胰腺坏死(infectiouspancreaticnecrosis，IPN)所导致[4]。AP临床典型症状表现为突发性的上腹部疼痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等，在发作过程中血清淀粉酶和脂肪酶的增高是AP的特异性诊断指标，属于消化系统疾病临床中常见的重症之一。中医学并未明确提出“急性胰腺炎”的病名，但根据AP的发病部位、诱因及临床表现，可将其归纳为“腹痛”“脾心痛”“胰瘅”等范畴。SAP可归属于“厥逆”“结胸病”等范畴。临床辨证以胃肠实热证及肝胆湿热证最为常见[5]。本研究以“阴阳昼夜学说”为理论，探究其发病规律，以“六腑以通为用”为原则，以“清热化湿、泻腑通便”为治法，尽早加入中医药的干预，可避免AP向重症及死亡方向发展，为AP的临床防治提供新的思路与方法。
1.1 一般资料回顾性收集河南中医药大学第一附属医院2015年6月至2020年12月治疗的AP患者病历资料，根据纳入及剔除标准，共393例，其中男265例，女128例；
年龄6～90岁；
其中轻症AP 197例，中度重症AP 123例，重症AP 73例。
1.2 病例纳入标准与排除标准
1.2.1 病例纳入标准全部患者均遵循中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组于2019年颁布的《中国急性胰腺炎诊治指南》[6]中的AP诊断标准，且临床资料齐全，均在我院住院治疗。
1.2.2 病例排除标准合并自身免疫系统疾病、血液系统疾病、心脑血管意外、免疫缺陷疾病或恶性肿瘤的患者，入院前3个月有应用糖皮质激素、免疫调节药物的患者及精神病患者，病历资料不完善者[7]。
1.3 中西医诊断标准
1.3.1 中医诊断标准参照中华中医药学会脾胃病分会制定的AP中医诊疗专家共识意见，根据本科室的临床诊断规范进行证型补充[8]：①胃肠实热证：腹痛、腹胀，硬满拒按，身热，恶心呕吐，口干舌燥，大便秘结不通，舌红苔黄，脉滑数。②肝胆湿热证：左上腹疼痛连及胁肋部胀痛不适，恶心呕吐，伴有明显的口干苦，或身目黄染，小便短赤，舌红苔黄腻，脉弦滑数。③其他证型，如肝郁气滞证：中上腹窜通或阵痛，或向左背部、左侧肋部窜通，矢气则舒，情志抑郁，善太息，淡红舌，苔薄黄或薄白，脉弦；
胃阴不足证：上腹部灼痛，胃中嘈杂、干呕、口干，舌红少津，苔少或无苔，脉细；
瘀热(毒)互结证：腹部刺痛拒按，痛处不移，或可触及包块，口干不渴，舌质红或有瘀斑，脉涩或弦数。
1.3.2 西医诊断标准严格遵循中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组于2019年颁布的《中国急性胰腺炎诊治指南》[6]中的AP诊断标准：①急性、持续、剧烈的上腹痛(偶无腹痛)，可向后背及腰部放射；
②血清淀粉酶和(或脂肪酶)活性超过正常上线3倍及以上；
③影像学检查呈典型改变：胰腺水肿或胰周渗出积液。临床上符合上述3项标准中2项即可诊断为急性胰腺炎。
1.4 方法
1.4.1 按发病时间分组将患者发病时间以24 h记录，按照2种时间统计方式将资料进行统计。根据《黄帝内经》将1日分为十二时辰，每2 h为1个时辰，分别为子时、丑时、寅时、卯时、辰时、巳时、午时、未时、申时、酉时、戌时、亥时。以午时为界，午时之前发病者为午时前组，午时及午时之后发病者为午时后组，同时统计两组中不同时辰的发病人数。根据《黄帝内经》昼夜节律中有关阴阳消长的理论，将1日分为4个时间段，每6 h为1个时间节点，根据患者发病时间分为以下4组：夜半组(2200-次日359)、平旦组(400-959)、日中组(1000-1559)、日西组(1600-2159)。将4组的发病人数进行统计。
1.4.2 按发病证型分组将患者按发病的中医证型分为3组，分别是胃肠实热组、肝胆湿热组、其他证型组，其中其他证型组包括肝郁气滞证、胃阴不足证以及瘀热(毒)互结证患者，并将各组发病人数进行统计。
2.1 急性胰腺炎患者午时前后发病情况比较与午时前组相比，午时后组发病患者明显较多，差异具有统计学意义(P<0.05)，表明AP发病以午时后发病较为多见，且发病人数于巳时至申时这一时间段相对集中，见表1。
表1 急性胰腺炎患者午时前后发病情况比较 例
2.2 急性胰腺炎患者各时间分组发病情况比较日中组发病患者人数最多，为185例，占总人数的47.07%，自日中后发病人数呈下降趋势，直至夜半发病人数最少，为38例，占总人数的9.67%，与日中时间段比较，差异有统计学意义(P<0.05)。平旦组患者为78例，占总人数的19.85%，日西组患者92例，占总人数的23.41%，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表2 急性胰腺炎患者各时间分组发病情况比较 例
2.3 急性胰腺炎患者不同证型分组发病情况比较胃肠实热组发病患者最多，为201例，占总人数的51.15%，与其他证型组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；
肝胆湿热组发病患者为136例，占总人数的34.6%，与其他证型组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。故在临床中胃肠实热证与肝胆湿热证在AP患者中多见。
表3 急性胰腺炎患者不同证型分组发病情况比较 例
近年来，人们对中医学相关生物节律的临床研究层出不穷，所发表的论文等学术成果也不少。人体不仅在生理状态下有昼夜节律的变化，在病理状态下同样有昼夜节律的变化。探索疾病的发病规律，同时掌握其规律，在疾病发作前及时预防或对症治疗，对于预防及治疗疾病具有重要意义。因此中医学所蕴含的生物节律对临床疾病的防治具有重要的指导意义[9]。但AP发作时间的相关昼夜节律研究尚处于空白。从上述结论可以发现，AP发病符合中医的“昼夜节律”。按照十二时辰划分，巳时至申时AP发病人数最多。按平旦、日中、日西及夜半4个时间段划分，AP发病人数最多的是阳气最盛的日中组，随着阳气渐衰，AP发病人数逐渐减少，直至夜半AP发病人数降至最低。人体阴阳气血运行符合昼夜节律变化，是AP发病符合昼夜节律变化的关键。自然界中一切事物的运动变化都遵循阴阳之道[10]，人体作为自然界一部分也不例外。阴阳是一切事物的总纲，世间万物都可以用阴阳来划分，且阴阳可以无限划分。万物都遵循着昼夜节律变化，人也不例外，气血阴阳的运行随着昼夜节律的更替而变化。夜半和日中是阴阳的交接点，各自对应着阴气和阳气最盛之时，平旦为阳气由衰而盛，日西则为阴气由衰而盛。《素问·生气通天论》更进一步说明：“平旦人气升，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭。”阳气在十二时辰分期中旺盛程度也有所不同：巳时是900至1100，乃脾经当令之时，然脾乃气血生化之源，人体阳气的生成有赖于脾的运化，是故巳时阳气渐旺；
午时是1100至 1300，乃心经当令之时，是天地间气机的转折点，同时也是人体阴阳气转化的转折点，至此阳气到达顶峰、占主导地位；
未时是1300到1500，乃小肠经当令之时，然小肠是主吸收的，与心相表里，阳气开始渐衰。平旦时阳气渐盛，并保持增长态势，至日中阳气已到达最高峰；
午后阳气虽逐步衰退但仍占主导地位；
日西时阳气已大幅衰弱，到夜半时阳气最少，阴气最旺盛。体内的生物节律反映了人体内在的阴阳盛衰消长与自然界四时的变化统一关系，是阴阳消长周期性变化的外在表现[11]。平旦至日中，阳气最盛，人体正气的抗病能力最强，邪气的致病能力也强盛，人体正气再加上自然界阳气，正邪相争激烈，反应明显，故患者发病多于日中组及午后组。随着阳气的由盛而衰，发作的人数逐渐减少。该病主要是由于外感六淫化热入里，湿热蕴结于中焦，阻滞气机，脾胃运化功能失职，肝胆失调而引发该病[12]。其病位在腑，又与肝、胆、脾、胃、肠等脏腑有关。且临床研究发现以胃肠实热及肝胆湿热两型居多[13]。《素问·太阴阳明论》云：“阳道实，阴道虚；
阳受之则入六腑，阴受之则入五脏。”以脾胃论之，阳明受病，先伤津液，易化燥、化热，故阳明临床以热证和实证为多见，所以有胃肠实热之证。气无形，所以气伤则气机阻滞，不通则痛，故腹痛。由于土壅木郁，肝失疏泄、木失条达，胆汁的分泌和排泄功能发生障碍，导致胆汁瘀滞，影响食物的受纳和腐熟，常表现为食欲下降、口干、口苦、黄疸、厌食油腻、胃胀、腹痛等症状，表现为肝胆湿热之证。肝胆湿热和胃肠实热皆属于实邪、热邪，在一天中阳气最旺盛的时候，正邪抗争剧烈，患者的反应也剧烈，故多于此时发病。对于实证的治疗，在病势未盛之际加以施治，顺应天时之变，在人气将旺之际用药，可延缓病情进展，及早控制病势向前向重发展。
有研究表明，生物钟作为生物对外界昼夜节律变化的适应性改变，参与消化系统代谢的调节，亦影响着胆汁酸的调节[14]。胆汁酸调节着胆汁的分泌与排出，是保证正常消化过程的重要物质基础。昼夜节律能够通过影响机体的生物钟以干预胃肠运动、免疫调控、肠道菌群的活跃性等功能，从而影响AP的发病[15]。当胰腺与肝脏的生物基因表达发生缺陷时，胰腺分泌胰液受阻[16]，继而引起消化功能异常，推动AP的发生与发展。时钟基因能够使自身与光照、食物、温度及环境的变化保持同步，消化系统功能受时钟基因的调节，正反馈与负反馈基因处于动态平衡中[17]，当各种因素持续刺激胰腺组织时，胰腺组织时钟基因动态平衡被打破，胰腺正常调节功能发生障碍，引起AP的发病。消化系统中的时钟基因平衡被打破后，相关时钟基因BMA1、Cry1、Cry2、Per1和Per2表达下降，引起炎症的发生与发展[18]。而炎症是AP发生发展的关键环节，时钟基因是巨噬细胞在炎症反应中的重要调节因子。时钟基因能够有效调节机体的氧化还原反应，维持机体氧化与抗氧化之间的平衡，时钟基因遭到破坏使细胞产生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，对细胞产生氧化损伤[19]。时钟基因不仅能够通过氧化应激干预AP过程中的炎症反应，还能够通过胰腺生理/代谢轴调动胰腺的先天免疫功能发挥抗炎作用[20]。在AP的发病过程中白细胞迁移、细胞因子产生和细胞分化都有内在的时钟调控机制[21]。现代医学对昼夜节律的认知不断深化，其科学性及物质性不断得到证实。中医药能够有效调节时钟基因，但具体作用机制尚未探明。昼夜节律与AP的发病尚缺乏足够的临床证据支撑，研究AP发作时间与阴阳昼夜节律的关系，有助于为中医药基于昼夜节律防治AP提供临床支撑。
急性胰腺炎发病机制复杂，西医认为急性胰腺炎的发生主要由高三酰甘油、长期大量饮酒和胆道结石等原因引起。中医认为该病的病机为热毒炽盛、腑气不通。根据“六腑以通为用”的原则，确立了通里攻下、通腑泻浊的治疗方案。河南中医药大学第一附属医院自2005年成立了由杨国红主任牵头组成的急性胰腺炎救治小组开始，凡于住院的急性胰腺炎患者，均会在入院后第一时间服用中药汤剂，以达到尽快延缓病情进展的目的。急性胰腺炎主要分为胃肠实热证和肝胆湿热证。根据不同证型施以不同方药。胃肠实热证予大承气汤加减，肝胆湿热证予大柴胡汤加减。其中大承气汤是《伤寒论》中治疗阳明腑实证的经典名方，是通里攻下的代表方，具有峻下热结之效。治疗胃肠实热型AP的方药组成主要是大黄、芒硝、厚朴、枳实、赤芍、山楂等，具有通腑泻热、活血化瘀的功效。其中，大黄苦寒降泻、清热解毒，可荡涤胃肠湿热积滞；
芒硝咸寒，有解热、润燥、软坚之功，可助大黄泻下[22]；
厚朴和枳实下气除痞、消积化滞、宽中理气，两药合用可助胃肠气机通降下行；
山楂具有消积、导滞、散瘀的作用；
赤芍凉血散瘀止痛，配伍大黄在消积的同时兼顾活血化瘀。在急性胰腺炎患者中，除了阳明腑实之象外，还有瘀热互结之象。因此，在通腑泻热的同时加用活血化瘀的药物，血行热自除[23]。王红芳等[24]认为，大承气汤能够促进肠黏膜屏障的修复。颜宁钟等[25]认为，大承气汤及其类方在治疗急性胰腺炎中起到改善胰腺微循环及凝血功能的作用，减轻胰腺损伤，有利于患者病情的恢复。而大柴胡汤来源于《金匮要略》，具有和解少阳、内泻热结之功效，主治少阳阳明合病。早期热邪多见于少阳，随着热邪入里则侵犯阳明，形成少阳阳明同病[26]。我科治疗肝胆湿热型AP选用大柴胡汤加减，具体药物组成为大黄、柴胡、黄芩、枳实、厚朴、木香、延胡索、白芍、金钱草、生姜、大枣等。方中重用大黄为君，大黄性寒，其性沉而不浮，为将军之品，有泻热通腑祛瘀之效，使热邪从下焦而解，起釜底抽薪的作用；
配伍柴胡、黄芩为臣药，柴胡为少阳要药，具有解表退热、疏肝解郁之功效；
黄芩苦寒，助大黄清热解毒；
柴胡、黄芩和解少阳之热；
枳实破气消积、化痰除痞，与柴胡一降一升相得益彰[27]；
同时，枳实配伍厚朴以解阳明热结、通腑行气；
佐木香以行气活血；
延胡索、白芍以化瘀、柔肝止痛；
金钱草清利肝胆以化湿。现代研究表明，大柴胡汤能松弛oddis括约肌，进而解除胆道梗阻状态，具有利胆、保护肝细胞、促进肠蠕动、解除麻痹、快速恢复胃肠功能、抑制炎症因子白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)及肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的释放及其对正常组织的浸润等作用[28]。
综上所述，在急性胰腺炎早期，正邪交争剧烈之前，尽早进行中医药的干预，能迅速缓解患者腹痛、腹胀等症状，尽快促进胃肠功能恢复，阻止病情进展，缩短住院周期，减轻患者经济负担。
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