儿童抽动障碍研究进展
时间：2023-02-16 09:55:07 来源：千叶帆 本文已影响人
刘 娣 张 瑛
抽动障碍(Tic disorders，TD)是一种起病于儿童及青少年时期，以抽动为主要表现的神经精神性疾病，目前病因与发病机制未明确，且临床表现具有多样性。近年来随着发病率的逐年上升，人们对儿童抽动障碍又有了新的认识。本文通过参阅已有文献，对儿童抽动障碍的发病机制、诊断及治疗方法进行综述，以期为临床提供参考。
1.1 遗传因素
通过对TD患儿及其直系亲属调查研究发现，约30%的患者有阳性家族史，TD患儿一级亲属患病率较正常人群一级亲属增加数十倍或数百倍，由此可见TD具有一定的基因易感性，但尚未证实其特定基因及遗传方式，有专家指出，该病可能与常染色体显性遗传或多基因遗传有关[1]。遗传学研究发现了染色体 7q22.1-q31.1的从头复制、7q35-q36 处的插入、NLGN4X的外显子4、5和6的缺失等，均可诱发抽动表现。国外文献报道PVRL3、MPPL3、DNAJC13与OFCC1基因变异与Tourette综合(TS)密切相关[2]。目前易感基因的定位仍是抽动障碍病因学研究需要解决的首要问题。
1.2 围生期因素
妊娠期母亲精神及心理状态、生活及饮食习惯等均可影响胎儿大脑发育。孕早期为胎儿神经系统发育的黄金时期，该时期营养不良较为常见，易引起胎儿大脑与基底神经节通路障碍、DNA甲基化等，这些都会导致儿童TD的患病率增加。另外，分娩方式是影响儿童抽动障碍发病的独立危险因素，已证实剖宫产会增加儿童抽动障碍发生风险[3]。患儿出生时出现窒息、缺氧、颅内出血、巨大产瘤等可增加抽动发生风险。
1.3 中枢神经系统因素
TD患儿中枢神经递质失衡是DA、NE、5-HT、氨基酸、性激素等多种神经递质共同作用的结果。纹状体、大脑皮质、海马部位的多巴胺功能亢进，以及单胺类神经递质5-羟色胺含量增加，可能与TD发病有关[4]，特别是以多巴胺为主的功能紊乱导致TD发病得到了众多学者的认可。另外，通过影像学的检查发现，部分TD患儿存在中枢神经系统发育缺陷和解剖异常，其主要病变部位集中于基底节、额叶皮质和边缘系统[5]。
1.4 感染因素
约30%的TD存在前驱的细菌或病毒感染，其中以溶血性链球菌感染最为常见。感染后诱发免疫功能障碍为其主要机制，细胞免疫异常产生的抗原抗体复合物，可引起细胞因子活化或造成神经元的异常传导，造成抽动。研究表明反复的扁桃体炎、上呼吸道感染的患儿更易并发抽动表现[3,6]。
1.5 心理因素
抽动障碍与心理学的联系已被证实[7]，各种心理因素或者引起儿童紧张、焦虑、压抑的原因都可能诱发抽动障碍，或使抽动症状加重或复发。人格特点、性格特征主导了个体对外来刺激的反应及心理承受程度，从而间接影响神经化学及人体内环境稳态，造成抽动表现。
1.6 社会环境因素
家庭环境压抑、消极，如父母关系不和谐、多冲突、少情感交流或父母离异、亲人亡故、管教过严、过分干涉和要求超过实际水平等均可造成TD。学校环境，如与同学交往时遭遇嘲讽、校园暴力或考试和课堂提问紧张时也会加重抽动症状[8]。社会环境现已成为国际公认的引发抽动的高危因素。
抽动可分为运动性抽动和发声性抽动[9]。根据抽动的持续时间、参与的身体部分和肌肉群，运动抽动和发声抽动可再细分为简单性和复杂性抽动，简单性抽动常表现为突然的、短暂的没有意义的发声或运动，复杂性抽动则表现为持续时间稍长一些的动作行为或语言，似乎带有一定的目的性，临床上常以抽动表现时长进行初步鉴别[1,10]。
目前国内外针对该病并尚未形成统一的诊断金标准，现有的诊断流程通常以抽动症状及相关伴随精神行为表现为主，体格检查、辅助检查为辅，并排除其他相关疾病[11]。国内最新的诊断标准为2020年8月中华医学会儿科学分会神经学组抽动障碍联盟制订的《中国抽动障碍诊断和治疗专家共识》[11-12],将TD分为短暂性TD、慢性TD和Tourette综合征(TS)。有些患儿不能归于上述任一类型，属于尚未界定的其他类型TD[13]，如成年期发病的TD(迟发性TD)。而难治性TD是近年来临床逐渐形成的新概念[14]，尚无明确定义。
绝大多数抽动障碍患儿存在1种或多种共患病，其中共患注意缺陷多动障碍(Attention deficit/ hyperactivity disorder，ADHD)最常见，在确诊病例中占比约66%[15]；
其中共患强迫障碍的患者位居第二(Obsessive-compulsive disorder，OCD)，占比约为35%[16]，且大多见于青少年病例；
除此之外患儿也可表现为易怒冲动、自残和攻击他人、智力障碍(LD)、学习沟通困难等[17]，因此儿童抽动障碍临床症状呈现多样性[18]，部分患儿发病初期由于症状不明显，这些共患病常影响患儿行为、情绪、学习，有的甚至影响终身[19]。因此，早期干预、迅速做出准确诊断并给予积极治疗很关键[20]，而治疗方案则取决于抽动症状的严重程度。
依据患儿患病的严重程度，临床上常采取经验性、个体化治疗。主要形式包括药物治疗与非药物治疗[21]。部分难治性TD患儿，可行中医针灸、推拿或外科手术治疗，手术干预通常作为治疗TD的最后手段。现存的全球范围内的治疗方案多种多样，尚未形成统一诊疗指南[11,22]。
4.1 药物治疗
针对心理治疗、行为干预等非药物治疗手段无法控制抽动症状的患儿，常采取药物协同治疗[23]，现有的用于抽动障碍的药物主要作用机制为调节中枢神经递质失衡[12,24]。(1)典型抗精神病药：目前国内一线常用药物为硫必利、舒必利，属D2受体阻滞剂，可有效抑制神经突触多巴胺(DA)活动过度或降低DA受体敏感性，从而有效控制抽动症状[25]，有利于恢复感觉、运动神经，改善语言行为障碍等[26]，其中硫必利常作为首选药物，半衰期长，在国内外被广泛应用于儿童TD的治疗，不仅可减轻抽动症状，还可改善脑功能。但长期临床实践表明，长期使用硫必利，患儿易产生耐药性，且副作用较多[8,24,27]，如头晕、嗜睡、不能久坐、恶心等不良反应。另有研究显示，盐酸硫必利联合维生素B12治疗效果更显著[28]，这可能与维生素B12的药理作用相关[29]。(2)非典型抗精神病药物：代表药物为阿立哌唑，阿立哌唑是喹啉酮类衍生物既可作为抗多巴胺突触后受体的拮抗剂，也可作为多巴胺突触前自身受体的激动剂[30]，可维持DA浓度活性处于相对稳定状态，可有效降低运动及发生抽动频率，治疗效果呈剂量依赖性，可改善抑郁、兴奋、谵妄，进而改善抽搐症状[31]。阿立哌唑也应用于治疗儿童精神发育迟滞及孤独症。(3)α受体激动剂：典型代表药物为可乐定。可乐定为α2-肾上腺受体激动剂，可直接影响多种神经递质，如多巴胺能、5-羟色胺能等活性，小剂量可乐定主要作用为减少末梢神经释放去甲肾上腺素[32]，减轻抽动症状，其作用与氟哌啶醇相似，也可改善注意力缺陷。可乐定皮贴片通过皮肤发挥药效，避免口服经消化道降低药效，大多数患儿依从性好，配合度高，且血药浓度较为恒定，是多数低龄患儿首选用药。(4)抗癫痫药物：代表药物为托吡酯，其作用机制为减少血浆中谷氨酸和天冬氨酸浓度，进而降低氨基酸兴奋性，减少神经元过度放电[11,33]，从而改善患儿抽动症状，目前已应用于儿童抽动障碍的短期治疗中。特别是针对肥胖患儿、既往存在偏头痛、焦虑症的患儿，效果显著。常见的不良反应主要有肝功能损害、记忆力减退、食欲欠佳等。(5)中药：中医把抽动障碍描述为“风症”“慢惊风”，认为其发病机制为“五脏功能失调”“外风引动”等，大多数中成药如菖麻熄风片、九味熄风颗粒等作用机理为调节“脾虚痰聚”、避免“挟风上扰”[34]，由于其副作用少、安全性高，从而被认定为中医治疗TD患者的一线中药。
4.2 非药物治疗
(1)心理治疗：心理疗法是临床上最常用的辅助治疗手段，抽动障碍患儿不仅造成机体生理性的损害，更会影响心理健康，导致生活质量严重下降[35]，对轻度患儿采用心理治疗，中重度患儿药物治疗与心理治疗并重，同时注重个体化治疗，促进心身康复。(2)行为干预：行为干预可引导患儿清晰认识到身体各个部位的抽动表现，使其对自身的抽动情况有基本认知，对后续沟通与遵循医嘱规律治疗有较大的帮助。行为干预难以完全控制抽动症状，但可有效改善抽动患儿生活质量，主要形式包括正性强化、暴露和阻止应答、消退法、密集练习、放松训练、自我监督、认知行为治疗等[36]。行为治疗的实际操作缺乏标准化，目前普及率较低[37]，不作为非药物治疗首选方案，具体干预方案可以与主管医师商议，要注意结合患儿性格特点、疾病的严重程度以及家属的期望值等方面。(3)神经调控：可通过重复经颅磁刺激、脑电生物反馈、经颅微电流刺激等方法刺激脑深部的神经调控方法治疗具有多种共患病的抽动患儿或反复药物治疗控制不佳的TD患儿[20,38]。但由于其为侵入性治疗，目前仅应用于年长患儿或难治性患儿。(4)家庭支持治疗：父母的教养方式在治疗TD的过程中同样有着举足轻重的作用[39]。家长应给孩子创造一个和谐有爱的家庭氛围，避免争执、吵闹、家庭暴力等现象发生，防止因家庭因素使孩子产生焦虑、紧张和兴奋等负面情绪[40]。(5)饮食控制：可以通过日常饮食的合理管控，降低TD患儿的发病率，多食用绿色健康的食品，减少含咖啡因、食用色素、含铅量高等食物的摄入，如膨化食品、方便面、饮料、西式快餐等，有报道称以上成分可诱发抽动症状[41]。有研究表明，酸奶及山药因其含有丰富的卵磷脂及胆碱，可造成多巴胺释放增加，造成兴奋性增加，故可减少这两种食物的摄入[42]。
综上所述，近年来随着TD发病率越来越高，人们对TD也有了更深入的研究，了解其病因及发病机制，对我们诊断及治疗TD有着重要意义。对于TD患儿的治疗，通常以药物治疗为主，非药物治疗为辅，全方面干预、个体化治疗。
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