新型冠状病毒肺炎肝损伤的机制研究进展

郑立婷，刘珊山，解有成，陈玉春，张久聪，于晓辉

（1. 甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；
2. 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科，甘肃 兰州 730050）

于2019 年首次发现的新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）引起的急性传染病［1］。据WHO 统计，截至2022 年10 月28 日，全球已有6.3 亿人确诊和657 万人死亡［2］。尽管大多数感染SARS-CoV-2 的患者没有症状或症状轻微，但仍有一定数量的重症COVID-19 患者可在数十天内发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），并伴有多器官衰竭甚至死亡［3］。SARS-CoV-2 感染后除了以呼吸系统症状为主之外，也可有心、肝、脑、肾等肺外器官受累［4］。其中以肝脏损伤相对常见，可表现为无症状的肝转氨酶升高到不同程度的肝损伤，在一项涉及1 935 例COVID-19 住院患者的回顾性研究中发现，53.2%的患者出现转氨酶异常，20.5%的患者出现肝损伤［5］。此外，慢性肝病如病毒性肝炎、肝硬化、肝癌的患者由于免疫功能受损，感染SARS-CoV-2几率增加，这些并发症及潜在的危险因素严重干扰了COVID-19 的预防及治疗，即使在康复后，COVID-19 仍会因其后遗症影响患者的正常生活［6］。因此，本文就COVID-19 肝损伤的发病机制以及SARS-CoV-2 感染对慢性肝病患者的影响进行综述。

COVID-19 患者的临床表现主要为呼吸系统症状外，也可表现为无症状或非特异性症状，如发热、乏力、腹泻、恶心和呕吐等，然而早期肝损伤也可能有类似的表现，因此，两者之间的相关性难以据此区分［7］。此外，也有研究报道COVID-19 患者出现皮肤色素沉着的现象，这可能是由于肝功能异常，灭活雌激素的能力下降所致，同时，由于肝功能异常代谢铁的能力下降，血液中铁的含量增加也会导致皮肤颜色加深［8］。从感染的人口分布来看，老年COVID-19 患者发生肝损伤的风险更高［9］，男性肝损伤发生率（63.4%）远高于女性（36.6%），重型与危重型肝损伤比轻症患者更常见［10］。且肝功能异常患者相对肝功能正常患者的平均住院时间延长，即使在患者治愈出院后，肝功能异常也可能长期存在［11］。

据报道，COVID-19 患者入院时肝功能异常的比例为37.2% ～ 76.3%，肝损伤的比例为21.5%～45.7%［10］。大多表现为轻度谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高，也可出现总胆红素（total bilirubin， TBIL）升高，而重症与危重症患者TBIL升高更为明显，但未见明显黄疸症状［12］。此外白蛋白水平也可轻度下降，但凝血酶原时间无明显变化［13］。

谷 氨 酰 转 移 酶（gamma-glutamyl transferase ， GGT）和 碱 性 磷 酸 酶（alkaline phosphatase，ALP）增加21.1%和6.1%，其中重症肝损伤患者住院期间GGT 水平超过正常上限3 倍的患者比例可高达58.1%［14］，而低白蛋白血症与GGT 或AST 水平异常是COVID-19 相关死亡的显著独立危险因素［15］。

由于肝脏在凝血因子、白蛋白的合成方面起着关键作用，故肝功能发生障碍可能会导致多系统损伤，如多器官功能衰竭、凝血功能障碍和ARDS［16］。此外，肝脏是人体主要的代谢和解毒器官，即使是肝功能轻度受损时，也可能因为肝脏代谢能力下降而改变抗病毒药物的治疗效果和安全性。因此，更详细的了解COVID-19 相关肝损伤的机制至关重要。

COVID-19 患者肝损伤主要由SARS-CoV-2 对肝脏的直接损伤、药物性肝损伤、缺氧缺血和血管内皮受损、免疫失衡和细胞因子风暴引起，而本身有慢性肝病也可加重COVID-19 相关性肝损伤。

2.1 直接损伤

SARS-CoV-2 对全身器官均有亲和力，在肝脏和许多其他肺外器官中均可以检测到SARS-CoV-2 RNA 表 达［17］。SARS-CoV-2 通 过 结合血管紧张素转换酶2 受体（angiotensin-converting enzyme 2 receptor，ACE2）进 入 细 胞，Priola 等［18］通过对肝脏单细胞RNA 测序分析显示，ACE2 在胆管细胞中表达量最高，其次为肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）和肝细胞。因此，COVID-19 引起的部分肝损伤可能是由于SARS-CoV-2 直接与胆管细胞上的受体结合，导致胆管细胞损伤和胆管排泄胆汁酸的功能障碍所致。尽管ACE2 在肝脏中的表达水平很低，但其受体的分布与器官感染的分布并不一致，Wang 等［19］对2 例转氨酶升高的COVID-19 死亡患者进行尸检，通过透射电镜、免疫组化和病理研究发现，肝细胞细胞质中存在大量SARS-CoV-2 病毒颗粒，这表明SARS-CoV-2 可以进入肝细胞并在其中复制，而被感染的肝细胞表现为线粒体肿大，内质网扩张，糖原颗粒减少。

这些数据表明，肝脏是可能SARS-CoV-2 的潜在靶点。

2.2 药物性肝损伤

由于目前尚未研发出能够有效治疗SARS-CoV-2 的特异性药物，因此患者在感染期间使用的解热药、抗病毒药物、中草药、免疫抑制剂等药物可能直接或间接导致药物性肝损伤。此外，有基础肝病需长期服用的药物可能与上述治疗COVID-19 的药物发生相互作用，也可能加重肝损伤的风险。据欧洲肝脏研究协会的最新报道表明，不再推荐洛匹那韦/利托那韦、秋水仙碱、阿奇霉素、羟基 氯 喹 和 伊 维 菌 素 治 疗SARS-CoV-2 感 染［20］。洛匹那韦/利托那韦作为一种抗HIV 病毒蛋白酶抑制剂，已证实具有抗SARS-CoV-2 活性，在一项针对417 名COVID-19 患者的回顾性研究中发现，洛匹那韦/利托那韦使肝损伤的风险增加了4 倍［21］。

据报道，通过统计COVID-19 患者入院后药物的使用情况，发现肝功能异常患者中洛匹那韦/利托那韦、糖皮质激素和胸腺多肽使用的比例较高，并且长期使用中或高剂量糖皮质激素（≥10 mg/d强的松或同等剂量）与重症COVID-19 患者显著相关［22］。此外，有研究发现使用糖皮质激素可能会使激活肝炎病毒，这是因为糖皮质激素可以通过直接刺激HBV 基因组序列来激活乙型肝炎病毒复制所致［23］。因此，在使用药物治疗COVID-19 时，应对具有潜在肝损伤的药物进行评估，在临床中应谨慎使用，一旦在服用肝毒性药物的患者中出现肝转氨酶异常，应首先确认或排除药物性肝损伤。

2.3 缺血缺氧与血管内皮损伤

有研究表明伴有低氧血症的COVID-19 患者中40%以上需要机械通气，重症患者需要氧疗的比例可高达71.1%［24］。肝脏是负责消化和新陈代谢的重要器官，对缺氧极为敏感，而COVID-19 患者存在不同程度的缺氧，重者还可并发全身炎症反应综合征、呼吸窘迫综合征、多器官功能衰竭，会加重肝组织缺氧。此外缺氧作为ACE2 的重要调控因子，在缺氧条件下可上调其在肝细胞中的表达，而肝细胞和胆管内皮细胞ACE2 的表达增多可能会促进SARS-CoV-2 进入肝脏，加重肝损伤［25］。

缺血性肝损伤的病理学标志是肝小叶中央坏死，通常表现为血清转氨酶在短时间内显著升高，在血流灌注不足和缺氧条件下，肝细胞中氧不足和脂质积累可导致细胞死亡，线粒体损伤，活性氧及其氧化产物显著增多，可通过激活对氧化产物敏感的转录因子，进一步促进多种炎症因子的释放，加重肝损伤［26］。同时，Kupffer 细胞可产生对缺血反应敏感的细胞因子，通过激活中性粒细胞来加重炎症反应，此外，LSEC 损伤引起的微循环功能障碍可进一步加重患者凝血功能障碍和血栓形成［27］。尽管巨噬细胞也参与了肝损伤的过程，并可导致凝血功能障碍，但在COVID-19 相关的肝损伤中通常是一个较为短暂的和不显著的过程，一般不会发展为明显的急性肝损伤［28］。

此外，SARS-CoV-2 感染的一个显著特征是血管内皮受损，因此，一些研究人员认为COVID-19 是一种血管疾病［29］。血管性血友病因子抗原（von Willebrand factor antigen，VWF）作为内皮损伤的标志，与COVID-19 的严重程度相关，当VWF 超过423%时，可观察到较高的死亡率。此外，可溶性血栓调节素、血管生成素-2 和e -选择素在重症患者中检测也是升高的［30］。另有研究报道COVID- 19 体内D-二聚体和纤维蛋白原较高，且 D-二聚体升高与严重的COVID- 19 和高死亡率呈正相关［31］。

2.4 免疫失衡与细胞因子风暴

一些轻度COVID-19 患者病情可能会迅速恶化，进入多器官衰竭状态，这是因为机体免疫反应过度引发的细胞因子风暴有关，细胞因子风暴是指机体受到感染等严重刺激后免疫系统过度激活引起炎症相关细胞因子异常急剧增加，导致严重的组织损伤甚至器官衰竭的过程［32］。这个过程不仅会导致肺损伤，还会影响到肝脏、心脏和肾脏等其他脏器。目前研究表明，细胞因子风暴是COVID-19由轻症向重症、危重症过渡的重要节点，是导致患者死亡的重要原因。COVID-19 患者体内可检测到多 种 炎 症 细 胞 因 子 升 高，包 括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α、IP-10、MCP-1 等，这些细胞因子与疾病严重程度相关［33］。此外，值得注意的是，细胞因子风暴可能直接导致免疫细胞死亡、组织损伤和呼吸停止，研究发现，一些重症COVID-19 患者的免疫器官及细胞发生显著变化，如脾脏萎缩坏死、淋巴结坏死、肾出血、肝肿大、中枢神经系统神经元变性等［34］。另外COVID-19 患者淋巴细胞减少与肝损伤存在相关性，IL-6、IL-10 升高和CD4+ T淋巴细胞减少是严重肝损伤的独立危险因素［35］。

慢性肝病增加了SARS-CoV-2 感染和死亡的风险，然而，SARS-CoV-2 的感染后的严重程度和死亡率在每种肝脏疾病中并不一致。酒精性肝病、代谢相关性脂肪性肝病、肝硬化和肝细胞癌患者的SARS-CoV-2 感染率和死亡率显著增加，相比之下，病毒性肝炎和自身免疫性肝病患者SARS-CoV-2感染和死亡率基本没有差异。

3.1 酒精性肝病

受疫情管控和居家隔离的影响，全球酒精消费量显著增加，酒精消费的增加往往伴随着住院人数的增多，根据日本257 家医院在疫情期间的统计，每1 000 人因酒精性肝病（alcohol-related liver disease，ALD）或胰腺炎的住院率是疫情前的1.22 倍［36］。与此同时，也增加了患者接触SARS-CoV-2 的风险，在一项涉及155 个国家的数据分析中得到，酒精摄入量与增加感染COVID-19 的风险显著相关［37］。美国的一项多中心研究表明，ALD、失代偿性肝硬化和肝细胞癌是COVID-19 患者整体死亡率较高的独立危险因素［38］。

ALD 可能会对COVID-19 患者的影响主要包括以下三个方面，一是酒精直接通过影响免疫细胞的功能和活性，破坏先天免疫系统和适应性免疫系统，削弱机体对感染的防御能力，使患者对的感染SARS- CoV-2 几率增加。二是长期饮酒会增加ARDS 的风险，这可能与慢性酒精滥用者的肺泡上皮功能障碍有关［39］。三是有酗酒史的患者通常有其他并发症，包括代谢综合征，这是COVID-19 的独立预后相关因素［40］。

3.2 代谢相关脂肪性肝病

有研究报道在感染SARS-CoV-2 后，与非代谢相关脂肪性肝病患者相比，代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）患者出现肝功能异常的可能性更大、疾病进展风险更高、病毒脱落时间更长［41］。一项多中心队列研究对280 例 COVID-19 患者的研究表明，感染SARS-CoV-2 的MAFLD 入院患者的ALT 和AST水平明显高于非MAFLD 患者，提示MAFLD 患者在感染SARS-CoV-2 后更容易发生肝损伤［42］。此外，进行性胆汁淤积和相关硬化性胆管炎是慢性MAFLD 患者SARS-CoV-2 感染后的常见并发症［43］。MAFLD 患者发生严重COVID-19 的风险是无MAFLD 患者的2.6～5 倍，并且入院时患有MAFLD 且血清IL-6 水平升高的患者发生严重COVID-19 的 风 险 较 高［44］。并 且 有 研 究 发 现，COVID-19 患者内脏脂肪组织积累越多，进入 ICU 治疗的风险就越高。即患者腹围每增加1 cm，ICU 治疗的可能性增加1.13 倍，机械通气的可能性增加1.25 倍［45］。

然而，MAFLD 的遗传易感性和肝脂肪积累不会增加对重症COVID-19 患者的易感性，而与MAFLD 相关的炎症状态和免疫系统失衡引起的细胞因子风暴可能是MAFLD 患者感染风险大幅增加 和 进 入ICU 的 原 因［46］。

最 近 的 研 究 表 明，SARS-CoV-2 可通过损害肝、肺、脂肪组织和胰腺细胞中的胰岛素/IGF 信号通路，加剧肥胖、糖尿病患者、老年人和男性的组织代谢紊乱［47］。总体而言，NAFLD 增加了患者发展为重症COVID-19 的风险和不良预后的可能。

3.3 病毒性肝炎

病毒性肝炎是一种由不同病毒引起的以肝脏炎症和坏死病变为主要特征的传染病。在病毒持续感染的情况下，肝脏炎症会进展为肝硬化和肝癌，对人体健康造成极大的损害。乙型病毒肝炎（hepatitis B virus ，HBV）和SARS-CoV-2 合并感染患者的肝功能指标（AST、ALT、ALP、GGT、LDH、TBIL）较单独感染SARS-CoV-2 患者有不同程度升高［48］。而与感染SARS-CoV-2 的HBV 阴性患者相比，HBV 阳性患者单核细胞减少和血小板减少更为严重，在脂质代谢和白蛋白生成方面也相对不足［49］。此外，与仅感染SARS-CoV-2 患者相比，合并感染患者的D-二聚体和IL-6 水平都更高［50］，这表明炎症反应可能促进了SARS-CoV-2 感染后的肝损伤。与上述结果相反，在两项包含2 073 和5 936例COVID-19 患者的大型回顾性队列研究中发现，当前或既往HBV 感染均与较高的肝损伤和死亡发生率无关，而入院时直接胆红素和AST 水平异常是COVID-19 死 亡 率 的 独 立 预 测 因 素［51，52］。此 外，对合并感染患者的HBV 相关标记物的检测显示，在SARS-CoV-2 感 染 期 间HBeAg/Ab、HBsAg/Ab 和HBV-DNA 的定量水平没有发生明显变化，这表明合并感染不会引发慢性乙型肝炎的血清转换或重新激活，也不会增加疾病的严重程度或住院时间［53］。

在一项对90 例甲型病毒肝炎（hepatitis A virus， HAV）和 戊 型 病 毒 肝 炎（hepatitis E virus，HEV）合并SARS-CoV-2 感染的研究中发现，SARS-CoV-2 与血清甲肝和戊肝抗体水平无显著相关性，说明HAV 、HEV 并不会增加SARS-CoV-2感染几率及肝损伤［54］。此外，另一项对126 名确诊为COVID-19 的丙型病毒肝炎（hepatitis C virus ，HCV）患者进行了队列研究发现，活动性HCV 重症患者病例比例明显高于非活动性HCV 患者，并且活动性HCV 感染患者因COVID-19 住院和重症监护病房的时间明显更长，需要机械通气的比例更高，此外他们还发现HCV 病毒载量是肝损害和全因死亡的显著独立危险因素［55］。

3.4 自身免疫性肝病

自身免疫性肝病（AILD）是指由自身免疫反应引起的肝脏炎性病变，包括原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、原发性胆管炎（primary biliary cholangitis ，PBC）、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）以及以上述任意两种疾病为主要特征的重叠综合征。大多数AILD 患者需要终生免疫抑制治疗，以延缓肝硬化和肝衰竭的 进 展。Zecher 等［56］报 道 了 感 染COVID-19 的AILD 患者阳性率为2.2%。从临床特征来看，在COVID-19 感染后，AIH 患者胃肠道症状的发生率高于其他慢性肝病感染者，但呼吸道症状和其他症状的发生率并无明显差异［57］。

在两项对感染SARS-CoV-2 的AIH 患者的大型回顾性分析中得到，AIH 的存在或不存在对COVID-19 的严重程度、ICU 住院或死亡率没有影响。并且AIH 患者持续免疫抑制降低了COVID-19 期间新发肝损伤的风险。但COVID-19 也可使AIH复发，但这些患者的比例很小（3.6%），AIH 复发可能与免疫抑制药物的剂量减少有关［58］。其他研究报道也称AIH 患者在COVID-19 期间减少免疫抑制药物的使用可能会增加疾病复发的风险，此外，即使在感染缓解后，COVID-19 也可能引发严重AIH［59］。因此，在疫情期间，AIH 患者不应停止免疫抑制治疗，同时有必要对患AIH 的COVID-19 康复患者进行持续、定期的随访。

3.5 肝硬化

在COVID-19 期间，多项报告表明，肝硬化患者的SARS-CoV-2 感染率低于非肝硬化患者，但与未感染SARS-CoV-2 的患者相比，感染者需机械通气治 疗 的 可 能 性 高4.1 倍，30 d 死 亡 率 高3.5 倍［60-62］。肝硬化患者在感染SARS-CoV-2 后发生失代偿也很常见，并与死亡风险增加显著相关。在一项针对152 例肝硬化合并SARS-CoV-2 感染患者的研究发现，39 例（25%）患者进入失代偿期，24 例死亡，占死亡 总 人 数 的51.1%［63］。

此 外，肝 功 能 分 级、Child-Pugh 分 级、FIB-4 评 分 和MELD 评 分 也 与 患者死亡风险密切相关，例如，肝硬化合并SARS-CoV-2 感染患者的死亡率从Child-Pugh A 级的23.9%上升到Child-Pugh C 级的63.0%［64］。

此外，有研究发现肝硬化患者ACE2 和血管紧张素Ⅱ表达升高，在这种病理状态下SARS-CoV-2与细胞表面更多的ACE2 结合，同时ACE2 将血管紧张素Ⅱ转变为成血管紧张素1-7 （Ang1-7），导致细胞因子激活诱导肝细胞坏死或凋亡，从而加重患者的肝损伤［65］。总的来说，肝硬化增加了COVID-19 重病率和死亡的风险，与此同时，COVID-19也加剧了肝硬化患者的肝损伤。因此，需要对感染SARS-CoV-2 的肝硬化患者进行更为严密的临床检测和治疗。

3.6 肝癌

肝癌患者的SARS-CoV-2 感染风险高于非癌症患者，预后较差，且对于肿瘤高危患者，特别是NRS2002 评分≥3 分和肿瘤分期为晚期的患者可能有较高的死亡率［66］。在一项对感染SARS-CoV-2的肝癌患者的大型研究中发现，52 例患者在感染后30 d 内死亡，其中82.7%死亡与SARS-CoV-2 感染有关［67］。感染SARS-CoV-2 的癌症患者的死亡风险主要受年龄、性别和并发症的影响，而与他们是否在过去4 周内接受过放疗、靶向治疗、免疫治疗或激素治疗无关［68］。此外，在一项对肝癌患者的随访研究中发现，由于COVID-19 大流行导致患者随访间隔时间较长，可能降低患者的整体有效率，当随访间隔时间为＞ 95 d 时，患者预后更差［69］。这应该提醒肝癌患者，特别是年龄较大并有其他合并症的患者，更有可能出现免疫功能低下，因此需要加强对SARS-CoV-2 感染后相关临床指标的监测，并根据患者的具体情况采取针对性的治疗方法，此外应该开展随访研究，以进一步评估肝癌对COVID-19治疗效果和结局的影响。

目前随着病毒不断变异，其传播力强、临床症状不典型、免疫逃避性强等特点成为了研发针对SARS-CoV-2 有效药物的最大障碍。我国是肝病大国，许多患者可能在慢性肝病的基础上感染SARS-CoV-2，因此我们更应加强对COVID-19 患者肝功能相关的生化监测，并在积极治疗COVID-19 的基础上给予保肝治疗，以减少肝损伤，防止不良预后的发生。

除此之外，我们目前对SARS-CoV-2 相关肝损伤及SARS-CoV-2 如何影响慢性肝病的机制尚未完全明确，因此未来的研究应更多地关注SARS-CoV-2 与肝脏之间的关系，为广大群众的生命健康提供帮助。

作者贡献度说明：

郑立婷：参与文章的主要撰写与修改。刘珊山，陈玉春，解有成：参与资料、数据的收集、整理与分析。张久聪，于晓辉：参与选题、构思和设计。

所有作者声明不存在任何利益冲突。

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