不同剂量血必净联合乌司他丁治疗脓毒症并急性肺损伤的临床效果研究*
时间：2023-03-04 14:00:04 来源：千叶帆 本文已影响人
王金梅
河南省信阳市中心医院急诊科 464000
脓毒症是一种由于机体感染反应失调后所致的多种器官功能障碍综合征，为多种危重急症患者常见的并发症之一，此并发症可导致患者的基础生命体征及精神状态改变，具有较高的病死风险[1]。脓毒症患者的感染症状常会累及肺脏组织，可对肺的功能造成严重破坏，急性肺损伤(ALI)常与脓毒症合并发生，有数据显示，脓毒症合并ALI的发生率可达40%，此类患者临床多伴有急性、进行性的呼吸衰竭症状[2]。尽管目前医疗技术不断发展与进步，脓毒症合并ALI患者的治疗效果显著提升，但有数据显示，此类患者的病死率仍高达50%左右[3]。控制感染症状、改善机体微循环及组织灌注为目前脓毒症合并ALI患者的主要治疗原则，既往临床主要将乌司他丁作为此类患者的常用药物，乌司他丁为一种蛋白酶抑制剂，可减轻机体炎症反应并缓解组织灌注，可用于脓毒症合并ALI的急救处理[4]。血必净为一种中药制剂，适用于多种全身炎症反应综合征。本研究对不同剂量血必净+乌司他丁治疗脓毒症合并ALI患者的疗效进行深入分析。
1.1 一般资料 选取我院2021年1月—2022年1月期间收治的123例脓毒症并急性肺损伤患者进行回顾性分析，经抽签法将其分为常规组(41例)、中剂量组(41例)和高剂量组(41例)。常规组中男24例、女17例，年龄30～80岁，平均年龄(55.35±2.27)岁，发病时间5～12h，平均发病时间(8.35±0.17)h，发病原因：腹腔感染18例、胸腔感染12例、血液系统感染11例；
中剂量组中男26例、女15例，年龄32～79岁，平均年龄(55.41±2.35)岁，发病时间3～10h，平均发病时间(8.62±0.31)h，发病原因：腹腔感染15例、胸腔感染13例、血液系统感染13例；
高剂量组中男25例、女16例，年龄31～80岁，平均年龄(56.14±2.35)岁，发病时间4～11h，平均发病时间(8.58±0.24)h，发病原因：腹腔感染15例、胸腔感染15例、血液系统感染11例。三组一般资料对比无统计学差异(P>0.05)。
1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》[5]脓毒症诊断要点，且符合《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南(2006)》[6]急性肺损伤诊断要点；
②基础生命体征基本平稳；
③急性生理与慢性健康评分(APACHE-Ⅱ评分)[7]均在12分以下；
④预计生存时间均在7d以上。(2)排除标准：①多种器官功能衰竭者；
②存在免疫抑制者；
③对本研究所用药物既往存在严重过敏病史者；
④参与本研究前曾接受过其他药物治疗者；
⑤意识模糊或存在认知、精神障碍者。
1.3 方法
1.3.1 基础治疗：所有患者入院后1h内需统一实施集束化处理，动态监测乳酸水平，对>2.0mmol/L需重复监测，实施抗感染治疗前需经血培养、药敏试验结果合理应用广谱抗生素，待乳酸水平恢复至4mmol/L及以上后即刻予以液体复苏，补液剂量控制在30ml/kg，密切监测血压，酌情应用升压药将平均动脉压(MAP)控制在65mmHg(1mmHg=0.133kPa)及以上水平，维持水电解质、酸碱平衡后，经气管插管全麻后实施机械通气，潮气量控制在6～8ml/kg之间、呼吸比维持在1∶1.5～1∶2之间。
1.3.2 常规组：
经上述集束化治疗后，本组予以常规剂量血必净注射液(厂家：天津红日药业股份有限公司；
国药准字：Z20040033；
规格：10ml)+乌司他丁注射液(厂家：广东天普生化医药股份有限公司；
国药准字：H20040505；
规格：1ml∶5万单位)治疗，取10万(2ml)单位本品加入500ml 5%葡萄糖溶液进行稀释后经静脉持续滴注，20万单位/次，3次/d；
同时取不同剂量血必净配合治疗。
1.3.3 不同组血必净用法：
每50ml需与100ml生理盐水进行稀释后使用，常规组血必净总用量为100ml/d，中剂量组血必净总用量为200ml/d，高剂量组血必净总用量为400ml/d，三组每次均需在30～60min内完成静滴，乌司他丁+血必净持续用药14d后评估疗效。
1.4 观察指标 (1)检测并对比三组的基础生命体征，包括心率(HR)、体温、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，其中控制标准：HR 60～100次/min，体温36.2～37.5℃，SBP<120mmHg，DBP<80mmHg；
(2)取外周血经抗凝、离心处理后，统一经酶联免疫吸附试验(ELISA)法对三组治疗后的C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-10(IL-10)、IL-18、降钙素原(PCT)等炎性因子水平进行检测对比，设备为南京德铁公司提供的HBS-1096C型酶标仪，参考值：CRP 1～10mg/L，IL-10 28～50ng/ml、IL-18 300～500p/ml、PCT 0～0.5ng/L；
(3)检测并对比三组治疗后的呼吸功能，相关指标为呼衰指数(RFI)、呼吸频率(PR)以及每分钟最大通气量(MVV)、第1秒用力呼气容积(FEV1)等肺通气功能，RFI=二氧化碳分压/吸入氧浓度(PaO2/FiO2)，参考值：RFI≤300，PR 12～20次/min，男性MVV 101～106L，女性MVV 80～85L，FEV1百分比>80%；
(4)统计并对比三组治疗后的不良事件发生率及14d内病死率，不良事件包括恶心呕吐、腹胀腹泻、皮疹瘙痒、呼吸困难等四种。
2.1 三组基础生命体征 治疗后，高剂量组的HR、体温、SBP、DBP水平均低于中剂量组和常规组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 三组基础体征指标比较
2.2 三组炎症反应 治疗后，高剂量组的CRP、IL-10、IL-18、PCT等炎性因子水平低于中剂量组和常规组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 三组炎症指标比较
2.3 三组呼吸功能 治疗后，高剂量组的RFI低于中剂量组和常规组，PR以及肺通气功能(MVV、FEV1)高于中剂量组和常规组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。
表3 三组呼吸功能相关指标比较
2.4 三组不良事件及病死率 治疗后，高剂量组的不良事件发生率略高于中剂量组和常规组，但差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗期间，14d内的病死率低于中剂量组和常规组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。
表4 三组不良事件及病死率比较[n(%)]
当各种病原微生物及病原体大量侵入机体后，可对多种组织器官及其功能造成严重破坏，由此引起的全身炎症反应综合征即为脓毒症，脓毒症常见于重症监护病房(ICU)内的危重急症患者，其发病特征主要表现为过度炎症、高代谢和微循环异常[7]。除心率加快、体温升高、意识改变等基础体征变化外，脓毒症患者大多伴有不同程度的白细胞及PCT水平升高等炎症反应，此时随呼吸加快，患者的血压、心输出指标及氧摄取情况均会受到相应影响，与轻度脓毒症患者相比，严重脓毒症患者发生多种器官功能障碍的风险会显著升高[8]。ALI则是脓毒症患者病情进展后较为常见的并发症，此并发症可损坏患者肺毛细血管的通透性，当出现肺泡水肿征时患者的肺功能会明显下降，此时则会存在较高风险引发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，若未对患者及时进行干预及治疗或可导致不良预后[9]。目前认为炎症反应在脓毒症患者并发ALI的过程中有重要介导作用，其实质为一种机体炎症反应失调的最终结果，因此针对此类患者临床一般以缓解炎症反应、抑制病情进一步恶化为主要治疗原则[10]。
乌司他丁提取于人体尿液，其实质为一种糖蛋白，可通过抑制多种胰酶活性而稳定溶酶体膜，可对多种因素所致呼吸衰竭患者的溶酶体及心肌抑制因子进行有效抑制，适用于脓毒症合并ALI等患者的抢救治疗。同时此药还可有效清除氧自由基，通过抑制体内大量炎性介质释放来缓解患者的过度炎症反应[11]。但此药仅可改善患者的临床症状及体征，可一定程度上抑制病情进展，有研究显示[12]，经乌司他丁治疗后患者的病死率可高达78.00%，单独应用此药或难以对脓毒症合并ALI产生理想的治疗效果。血必净注射液为一种中成药，由红花、赤芍、川芎、丹参、当归辅以葡萄糖制成，可对多种温热病患者产生化瘀解毒的功效。此药中红花可活血痛经、散瘀止痛，赤芍可清热凉血，川芎可活血行气，丹参可通经止痛，当归既可补血、亦可活血，以上多种中药材可相辅相成，对脓毒症合并ALI患者的多种过度炎症反应综合征起到改善效果，但目前临床对于血必净的具体用药剂量尚未形成统一定论，血必净中的红花被现代药理证实可在保护心肌组织功能同时，起到抗缺氧、降压等多种效果，对改善脓毒症合并ALI患者的体征及症状均有积极意义[13]。研究中应用此药配合乌司他丁治疗的患者基础体征均有改善，且与常规剂量组患者相比，中剂量、高剂量组的改善情况更好，高剂量组的体征恢复情况最佳(P<0.05)。控制患者的炎症反应是抑制其病情进展并改善其预后的重要环节，除乌司他丁的药理作用外，血必净中的红花、赤芍均有一定抗炎作用，其抗炎效果会随药物剂量增加而增强[14]。故本研究中，高剂量组治疗后的CRP、IL-10、IL-18、PCT等炎性因子水平低于中剂量组和常规组(P<0.05)。此外，血必净中的川芎、丹参等均可有效扩张心肌血管，对改善患者的微循环、缓解心肌缺血均有积极作用[15]。研究中高剂量组治疗后的呼吸功能相关指标均优于其他两组，该组的RFI低于中剂量组和常规组，PR以及肺通气功能(MVV、FEV1)高于中剂量组和常规组(P<0.05)。尽管三组患者治疗后均出现不同程度不良反应，但在治疗期间，高剂量组的病死率明显更低，可见在脓毒症合并ALI患者中，乌司他丁联合应用大剂量(400ml/d)血必净治疗的效果更佳。李乐辉等[16]研究认为，高剂量血必净联合乌司他丁治疗脓毒症合并ALI的效果更好，显示高剂量血必净治疗后患者的炎症因子水平更低、呼吸功能指标改善情况更佳，与本研究相关数据的变化趋势均一致。
综上所述，血必净可进一步增强乌司他丁对脓毒症合并ALI患者的治疗效果，且与常规剂量、中等剂量相比，应用高剂量血必净的安全性尚可，对降低患者治疗期间病死风险具有重要价值。
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