NLR联合CRP对肾移植受者远期感染的预测价值①
时间：2023-04-21 18:00:05 来源：千叶帆 本文已影响人
杨 芸 陈结慧 祝胜郎 （华中科技大学协和深圳医院肾内科，深圳 518000）
终末期肾脏病患者免疫力低下，感染是加速肾功能下降的重要诱因，近年来随着肾移植手术的广泛开展及移植术后免疫抑制剂的应用，终末期肾脏病患者的生活质量及生存质量得到极大改善［1-2］。但免疫抑制状态下的免疫失衡可加速移植肾功能下降，感染成为威胁肾移植状态下患者肾脏质量、生存质量甚至是死亡的重要因素［3-4］。肾移植手术后，由于患者内环境紊乱、激素与免疫抑制剂使用剂量较大，免疫细胞抑制作用增强，白细胞、淋巴细胞等传统感染指标血液检测存在干扰，往往不能准确及时反映炎症情况。近年研究表明中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）可作为预测慢性肾脏病进展简单易得的临床指标，同时是导致蛋白尿的重要因素［5-7］。有研究表明，高白细胞总数和高NLR 与慢性肾脏病进展有关，较其他传统炎症标志物更能预测肾功能丧失［8］。有文献报道，较高的NLR 可预测卒中相关性肺炎，是卒中感染高危患者的一个重要预测指标［9］。
2019 年2 月Aging and Disease的一篇原创性文章发现老年患者肾移植状态下慢性排异反应更轻，但肾移植受者（kidney transplant recipients，KTRs）远期感染事件明显增加［10］。2020 年美国器官移植大会（ATC）上，对肾移植免疫损伤生物标志物的新进展研究成为焦点，但主要集中于肾移植围手术期内感染和急性排异反应方面［11］。对KTRs 远期感染及慢性排异反应等移植后远期并发症的免疫生物标志物研究仍然少见。
本研究分析了NLR 及传统炎症指标（CRP、PCT）与KTRs远期感染的相关性，评估其对KTRs远期感染的预测价值，为KTRs 感染高危人群提供预警及预防性使用抗生素提供进一步研究依据，同时为炎症状态对KTRs 肾功能情况、预后的影响提供更多理论依据。
1.1 资料
1.1.1 研究对象 选取华中科技大学协和深圳医院2014 至2021 年住院的KTRs 患者为研究对象，采用回顾性病例对照研究的方法分为感染组与非感染组。纳入标准：①肾移植术后长期使用免疫抑制剂治疗＞6 个月且＞18 岁的成人患者；
②参与者精神意识正常，能够配合研究进行；
③免疫抑制剂药物浓度稳定在标准范围内［12］。排除标准：接受肾移植后再次开始透析、恶性肿瘤、严重血液系统疾病、严重肝病、甲状腺疾病、重大创伤和手术患者。本研究获得华中科技大学协和深圳医院伦理委员会批准。
1.1.2 仪器 全自动血细胞分析仪购于希森美康XN9000；
特定蛋白分析仪购于国赛生物Aristo；
全自动化学发光测定仪购于新产业MAGLUMI4000PLus；
全自动生化分析仪购于雅培C16000。
1.2 方法
1.2.1 临床资料收集 通过询问患者及查询电子病历方式获得2014 年至2021 年华中科技大学协和深圳医院住院且符合标准的所有住院患者的临床资料（包括性别、年龄、肾脏病分期）以及实验室检测指标（白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、血红蛋白、CRP、PCT、血尿酸、血肌酐、GFR、血清铁蛋白、血ALB、血清总蛋白、24 h 尿蛋白定量等）。
1.2.2 血清指标测定 所有患者均在入院当天采取静脉血3 ml，离心后进行上清液检测，采用全自动血细胞分析仪测定中性粒细胞和淋巴细胞，计算NLR；
采用特定蛋白分析仪免疫散射比浊法测定血清中CRP 浓度；
采用全自动化学发光测定仪测定PCT浓度；
采用全自动生化分析仪检测肾功能、肝功能、生化指标。
1.3 统计学分析 采用SPSS20.0软件进行统计学分析。正态计量资料用±s表示，组间比较采用独立样本t检验；
计数资料使用例数及百分比表示，组间比较采用χ²检验。采用Logistic 回归分析方法分析KTRs 远期感染相关的独立危险因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析模型确定相关指标（NLR、CRP、PCT）对诊断KTRs 感染的预测价值。以曲线下面积（area under curve，AUC）作为衡量依据，取约登指数最大时为最佳界值并计算最佳界值下的灵敏度、特异度，以P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 资料分析 一般资料中，共有符合条件的 267 例患者资料纳入研究；
KTRs 合并感染共160 例（59.93 %），其中男性90 例（56.25%），与非感染组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；
感染组平均年龄（45.57±11.08）岁，与非感染组（44.60±7.09）岁相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；
两组慢性肾脏病不同分期，差异无统计学意义（P＞0.05），基线资料具有可比性，见表1。
表1 两组KTRs的基本临床资料［±s，例（%）］Tab.1 Comparison of baseline data between two KTR groups ［±s，n（%）］
表1 两组KTRs的基本临床资料［±s，例（%）］Tab.1 Comparison of baseline data between two KTR groups ［±s，n（%）］
2.2 实验室检测指标比较 感染组与非感染组比较，HB、PCT、血肌酐、GFR、血清白蛋白、血清总蛋白、尿总蛋白水平，差异无统计学意义（P＞0.05），但白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、NLR、CRP、血尿酸水平，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。
表2 两组感染相关实验室检测指标比较（±s）Tab.2 Comparisons of detected indicators of infection between two groups （±s）
表2 两组感染相关实验室检测指标比较（±s）Tab.2 Comparisons of detected indicators of infection between two groups （±s）
2.3 KTRs 远期感染多因素Logistic 多因素分析 分析结果见表3，NLR、高CRP 是KTRs 远期感染的 独 立 危 险 因 素（P＜0.05），OR分 别 为1.352、1.275，95%CI分别为1.007～1.814、1.134～1.434。
表3 KTRs远期感染的多因素Logistic回归分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of long-term infection of KTRs
2.4 血清NLR、CRP、PCT 水平对KTRs 远期感染诊断的价值分析 PCT 诊断敏感度为74.5%，特异度为80.0%，约登指数为0.545，但PCT 水平对预测KTRs 远期感染的AUC 差异无统计学意义（P＞0.05）。NLR、CRP及二者联合预测肾移植远期感染的AUC 均差异具有统计学意义（P＜0.05），分别为0.822、0.886、0.920；
其 中NLR 诊 断 敏 感 度 为57.4%，特异度为100.0%，约登指数为0.574；
CRP诊断敏感度为81.9%，特异度为90.0%，约登指数为0.719；
NLR 联合CRP 诊断时，敏感度为80.9%，特异度为90.0%，约登指数为0.709，见图1、表4。
表4 血清NLR、CRP、PCT 水平预测KTRs 远期感染价值的ROC曲线分析Tab.4 ROC curve analysis of values of serum NRL，CRP，PCT levels in predicting long-term infection of KTRs
图1 NRL、CRP、PCT 水平预测KTRs 远期感染价值的ROC曲线Fig.1 ROC curve of NRL，CRP，PCT levels in predicting long-term infection of KTRs
KTRs 远期感染与KTRs 体内免疫应答相关，平衡免疫功能预防排斥反应及移植后远期感染是KTRs 术后管理的长期课题，如何早期预测和诊断KTRs远期感染是避免KTRs再次出现肾功能下降的关键一环［13］。本研究分析结果发现，KTRs以中青年群体为主，呈现慢性肾脏病2～3 期分布患者群体数量最多的临床特征，如果能对KTRs 后续进行及时管理，及早预测KTRs 远期感染和慢性肾功能丢失风险，并及时给予监测和合理有效干预，将极大延缓肾功能减退时间，提高移植肾的使用效能和减轻患者经济负担，具有重要的社会意义。
在传统的感染指标上，白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞通过免疫应答在慢性肾脏病进展中发挥重要作用，而NLR 则包含二者免疫炎症信息，相比中性粒细胞计数及白细胞计数对慢性肾脏病免疫炎症状态更具有临床预测价值［8，14-15］。近期有研究发现NLR、CRP、PCT 可作为慢性肾脏病维持性血液透析并发感染的重要诊断指标［16］。评估KTRs 感染及排异反应预测价值的指标，目前仍集中于肾移植术后早期，如2020 年申升团队研究的CRP、PCT、mHLA-G等指标在肾移植术后早期具有预测价值，而此研究恰好是对KTRs 远期并发症研究的一个补充［17］。本研究发现PCT 水平在KTRs 感染组和非感染组无明显差异，与上述研究并不一致，考虑可能原因为PCT 主要反映全身感染炎症情况，而上述研究主要在肾移植术后早期，其肾移植患者由于体质较弱、免疫抑制剂剂量较大，整体处于免疫抑制状态，感染普遍较重，而本研究以肾移植术后远期患者为研究对象，免疫状态稳定，重症感染较少［17］。同样作为经典炎症指标的CRP，已普遍用于临床，本研究结果也提示CRP 对KTRs 远期感染具有一定诊断价值，与此前研究具有一致性；
作为同样具有评估感染风险的另一个预测指标NLR，其灵敏性不及CRP，但具有更高的特异性，预测价值不劣于CRP，NLR 可通过血常规检测快速获得，简单易行、费用低廉，经济价值与社会价值更大，二者联合预测价值更高，故临床应用时需考虑综合多个预测指标，作为提高预测及诊断的依据。
本研究还发现，血尿酸水平与KTRs 远期感染具有一定相关性，提示血尿酸水平不仅是肾功能的预测指标，可能同时也是炎症状态的一个预测因子，在后续研究中将进一步探讨。
感染已成为肾移植后肾功能减退的最大威胁因素，通过NLR、CRP 指标对KTRs 远期感染的预测，有利于对感染高风险的肾移植患者进行提前干预和筛查，减少感染概率、降低住院率及住院时间、延缓肾功能进展、减少住院费用，也对临床试验中预防性抗生素研究具有重要意义［18］。但NLR 是否可作为KTRs 远期并发症的常规筛选指标，以评估肾移植后长期使用免疫抑制剂患者的免疫功能状态、感染风险及其作用机制，尚需更大样本进一步研究探讨。
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