胆囊癌相关危险因素的研究进展
时间：2023-02-26 16:25:06 来源：千叶帆 本文已影响人
郭世称，曹振，丁一峰，舒飞，谢斌辉，何晓，刘清泉
（1.赣南医学院2020级硕士研究生；
2.赣南医学院2021级硕士研究生；
3.赣南医学院第一附属医院肝胆外科，江西 赣州 341000）
胆囊癌（Gallbladder carcinoma，GBC）是指发生于胆囊（包括胆囊底部、体部、颈部及胆囊管）的恶性肿瘤，我国GBC发病率占同期胆道疾病的0.4%~3.8%，居消化道肿瘤第6位，5年总体生存率仅为5%［1］。GBC虽然少见，但却是极具侵袭性和致命性的胆道恶性肿瘤，其发病与诸多因素关系密切。因其早期多无特征性症状和表现，早期诊断率较低，因此明确其相关危险因素对其早期识别具有重要意义。
1.1 年龄和性别GBC的发病率随着年龄的增长而增加并且具有强烈的性别差异。根据来自国际癌症研究机构的数据显示，亚洲GBC发病率随年龄增长而不断上升，其中日本85岁及以上妇女的发病率最高，为13.7‰，其次是韩国［2］。与其他消化道肿瘤不同，GBC是唯一在女性中比男性更常见的消化系统肿瘤。在2007年至2011年期间，美国每年约有3 700人被诊断出患有GBC，2 000人死于该疾病，其中2/3的新发病例和死亡病例发生在女性当中［3］。这种性别差异表明性激素可能与GBC发生有关，在一定程度上，雌性激素可引起胆汁中胆固醇超饱和升高，参与胆石形成而介导GBC发病［4］。而女性性激素的暴露水平以及时间也可能会增加GBC的风险，与未生育的女性相比，胎次≥5个的女性GBC风险增加72%；
而其他生殖因素，例如非亚洲女性的生育年限和绝经年龄的增加也与GBC密切相关［5］。最近的流行病学研究发现GBC的发病率正逐年增加，特别是在男性和年轻人中，但其死亡率却在下降［6］。这一现象可能与胆囊切除手术普及率增加有关。
1.2 地域和种族从全球范围来看，GBC表现出明显的地理差异，在一些区域甚至达到流行病水平，特别是在智利、玻利维亚、秘鲁、厄瓜多尔、印度和波兰等国家［7］。全世界GBC发病率最高来自于印度德里、巴基斯坦南卡拉奇和厄瓜多尔基多，高发于韩国、日本及部分中东欧国家［8］。除了地理差异之外，还有显著的种族差异，根据全球五大洲庞大的癌症登记数据，GBC好发于土著居民，南美洲智利瓦尔迪维亚的马普切族印第安人GBC发病率最高，其次是美国新墨西哥州的美洲印第安人，平均年增长率为8.9/10万［9］。最近的研究表明，GBC在亚裔当中的发病率显著高于白种人、非裔美国人和西班牙裔［10］，这种地理和种族发病率的差异表明了环境和遗传病因因素之间的相互作用。
胆囊结石（Gallbladder stones，GS）是最常见的胆道疾病之一，结石可引起胆囊许多变化，如胆囊上皮萎缩、上皮化生、发育不良等，最终可发展为癌变。GBC的发病率与胆囊结石的患病率之间存在密切关联，约65%~90%的GBC患者合并有胆囊结石，胆囊结石患者发生GBC的风险较无结石者增加约7倍［11］。虽然胆囊结石诱发GBC的机制尚不明确，但至少有两种可能。首先可能与结石对周围黏膜表面产生直接的机械刺激有关；
其次结石可能影响胆囊生理功能，导致胆汁延迟或不完全排空，随后发生胆汁淤滞而引发炎症［12］。关于结石类型对GBC的影响，目前观点不统一，有学者认为GBC的发生可能与体积大的和数量多的胆固醇结石关系密切，也有其他学者认为结石的类型和数量与GBC关系不大［13］。相对于胆囊结石的类型，其大小与GBC之间似乎联系更为紧密。随着结石重量、体积、大小的增加，胆囊黏膜可发生不同程度的病变，由胆囊炎、增生、化生、异型增生到癌变［14］。ANDREA C等［15］比较了2 942例良性胆道疾病患者和75例GBC患者的资料，发现胆囊结石＞3 cm的患者患GBC的风险增加，并且发现结石＞3 cm与结石＜1 cm相比发生GBC的风险优势比增加10.1，这表明大的胆囊结石可能会增加GBC的发病风险。一些与胆囊结石相关的并发症也被发现与GBC的发生有关，Mirizzi综合征通常是由胆囊颈或胆囊管内的胆结石对肝总管的外部压迫所引起的，高达6%的胆囊结石患者并发Mirizzi综合征［16］。其继发于长期的胆囊结石，与GBC具有相同的病因，PRASAD T L等［17］对4 800例胆囊切除术后标本进行研究，共发现133例Mirizzi综合征，其中发现7例Mirizzi综合征与GBC并存，同时还发现伴发GBC的Mirizzi综合征患者较单独的Mirizzi综合征患者年龄大10岁［17］，这表明两者之间存在很强的关联，长期的胆囊结石患者可能先易患Mirizzi综合征，然后再发展为癌变。
胰胆管连接不良（Pancreaticobiliary maljunction，PBM）也称为胰胆管系统异常连接，是一种先天性畸形，指十二指肠乳头括约肌（Oddi括约肌）外的主胰管和胆总管异常连接，由于共同通道过长，括约肌不能直接影响胰胆管连接，而胰管内压力持续大于胆管内压力，导致了胰液回流至胆道。PBM在亚洲被广泛认为是GBC的危险因素［18］，PBM患者胆道黏膜上皮细胞不断受到胰酶活化、继发性胆汁酸增加等诱变物的攻击，上皮细胞增殖活性增加，发生增生性改变，进而导致上皮细胞癌基因或抑癌基因突变，从而增加PBM癌变风险。PBM可分为先天性胆管扩张型和无胆管扩张型，MORINE Y等［19］发现先天性胆管扩张型PBM发生GBC和胆管癌的风险分别为62.3%和32.1%，而无胆管扩张型的PBM为88.1%和7.3%。这说明伴有胆管扩张的PBM更易患胆管系统恶性肿瘤，而无胆管扩张型PBM似乎与GBC关系更加密切。
4.1 胆囊息肉胆囊息肉（Gallbladder polyp，GBP）是指胆囊壁向腔内呈息肉样隆起的一类病变，大约4%的成年人有GBP，其中大部分是良性的胆固醇病变，3%~8%有恶性潜能［20］。目前关于GBP恶变的研究重点主要集中于息肉大小与癌变之间的关系。最新的研究报告显示，预测癌症发展的敏感性在直径为1 cm的息肉中最高，直径≥1 cm的胆囊息肉与＜1cm的息肉相比，GBC的风险增加了54倍［21］。因此GBP≥1 cm的患者应建议行胆囊切除。而对于息肉＜1 cm的患者则需结合其恶变的其他危险因素综合考虑，包括年龄超过60岁、原发性硬化性胆管炎（PSC）病史、亚洲种族、无蒂息肉样病变（包括局灶性胆囊壁增厚＞4 mm）等［22］。
4.2 胆囊腺肌瘤病胆囊腺肌瘤病（Adenomyomatosis of gallbladder，GBA）也称胆囊腺肌症，是一种退行性和增生性疾病，其特征在于与固有肌层肥大相关的过度上皮增生。这导致黏膜外突进入或超出肌肉层，形成壁内憩室，称为Rokitansky-Aschoff窦［23］。GBA自1960年首次被JUTRAS J A［24］报道以来，陆续有文献报道其与GBC并存的病例［25］。目前GBA通常被认为是一种良性疾病，根据现有证据，GBA尚不能被视为癌前病变，但继发于GBA的结石和胆囊炎可能导致胆囊发育不良和癌变［26］。
4.3 黄色肉芽肿性胆囊炎黄色肉芽肿性胆囊炎（Xanthogranulomatous cholecystitis，XGC）是一种罕见的胆囊炎组织学亚型，其特征是存在黄色肉芽肿，即胆囊壁内突出的黄色结构，通常为结石性结构，其病因是胆囊壁内含有胆汁和胆固醇色素的Rokitansky-Aschoff窦的炎症性破坏，而导致一种红润的肉芽肿性组织细胞炎症反应［27］。XGC是否为GBC的一种癌前病变尚存在争议。有学者认为XCG中原癌基因和巨噬细胞水平上调可能与其作为GBC的癌前病变有关［28］。但最新研究普遍认为XGC是一种良性病变，因其生物学表现时常伴有侵袭性，常累及周围器官组织，同时其影像学特征与GBC极其相似而常与GBC相混淆，但因其存在与GBC并存的风险，通常建议手术切除［29］。
瓷化胆囊是指当大量钙沉积于胆囊时，胆囊壁变得脆弱、易碎、呈蓝色，从而形成瓷状外观。其病理生理学尚不清楚，但被认为是慢性炎症过程的结果，营养不良钙化、钙代谢异常、炎症和缺血被认为是刺激胆囊钙化的因素。另一种解释是，由于胆囊管阻塞，随后在胆囊黏膜沉积钙盐所致［30］。较早的研究认为瓷胆囊是高风险因素，具有发生GBC的倾向，其恶变风险主要取决于钙化模式。胆囊壁钙化主要分为选择型黏膜钙化和完全型壁内钙化，完全型钙化可降低恶性肿瘤发生风险，而选择型钙化则与GBC显著正相关［31］。但最近的研究表明，瓷胆囊中GBC的发病率远低于之前预期［32］，这种变化引发了人们对瓷胆囊患者进行常规胆囊切除的质疑。
原发性硬化性胆管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种免疫介导的慢性胆汁淤积性肝病，其特征是慢性炎症、斑片状胆周纤维化引起局部胆汁淤积和肝内和/或肝外胆管损伤，导致多灶性胆管狭窄和肝纤维化［33］。PSC患者经常死于癌症，与普通人群相比，其患胆管癌、GBC和结直肠癌的风险相对较高［34］。在PSC人群中，GBC的终身风险约为2%［35］。PSC典型代表了慢性炎症引起的致癌效应的疾病模型，慢性炎症导致持续上皮损伤发展为恶性转化。
近年来，微生物因其对包括癌症在内的人类疾病的影响而引起广泛关注，已发现心血管疾病、精神疾病、消化系统疾病和许多其他类型的疾病与微生物群失调有关。肠道微生物群通过调节免疫和代谢过程，在保护宿主免受病原微生物侵害方面发挥着重要作用。作为对环境因素的反应，微生物可以极大地改变其新陈代谢，而对宿主产生实质性影响，并具有潜在的病理学意义。尤其是在胰腺和胆道组织定植的病原微生物可能参与慢性炎症和癌症的发展［36］。
7.1 伤寒沙门氏菌伤寒沙门氏菌是伤寒的病原体，研究证明了慢性沙门氏菌感染与GBC之间存在关联，与其他健康个体相比，伤寒携带者死于GBC的风险明显更高［37］。最近的研究同样也证实与健康的男性相比，GBC及慢性胆囊炎受试者中伤寒携带者和Vi抗体的比例较高，合并胆囊结石的GBC患者更加容易感染沙门氏菌［38］。伤寒沙门氏菌促进GBC发生的机制尚不明确，但值得注意的是，肝脏可通过葡萄苷酸化将外源性致癌物质失活，而沙门菌属含有β-葡萄糖苷酸酶，可以破坏葡萄苷酸化过程，导致致癌物质无法失活以致癌症的发生［39］。
7.2 幽门螺杆菌幽门螺杆菌是公认的胃肠道疾病致病因素，因其与萎缩性胃炎、胃十二指肠溃疡以及胃癌相关而受到广泛关注，现已被归类为对人类的Ⅰ类致癌物。在过去的20年里，人类和动物的肝脏、胆道组织和胆汁中均检测到了幽门螺杆菌的存在。最近的研究发现，超过75%的GBC患者以及超过50%的慢性胆囊炎患者的胆汁和胆囊中存在幽门螺杆菌。其相关蛋白可能通过干扰复制、转录、翻译的不同途径改变细胞正常功能，而在GBC病因学中发挥潜在作用［40］。
7.3 EB病毒EB病毒（EBV）是常见的人类易感染病毒，其可在B淋巴细胞和上皮细胞中潜伏感染，干扰机体的免疫功能，刺激细胞增殖和转化并致癌。目前关于EBV对GBC的影响研究较少，段建峰等［41通过对GBC患者石蜡标本采用荧光原位杂交（FISH）法进行肿瘤细胞EBV抗体检测，发现GBC患者的EBV感染率明显高于胆囊良性疾病患者，在其研究的35例GBC患者中有16例（45.7%）患者伴随EBV感染；
而35例胆囊良性疾病患者中只有3例（8.6%）感染EBV。但其是否为GBC独立危险因素及其相关致癌机制尚有待深入研究。
8.1 职业接触接触致癌物是多种癌症发展的重要病因。摄入的有毒物质通常被肝脏代谢排入胆汁，最终存储于胆囊。农药造成的化学污染、过量接触重金属、辐射和氯乙烯以及工业或职业接触会增加GBC的患病风险。美国加利福尼亚州肿瘤登记中心对1 808例GBC和胆管癌进行了回顾，发现GBC与橡胶、汽车、木材家具和金属制造行业的工人之间存在显著相关性［42］。
8.2 黄曲霉毒素黄曲霉毒素长期以来一直被认为是肝细胞癌的危险因素，但最近有研究发现，导致肝细胞癌的黄曲霉毒素也可能导致GBC［43］。其可诱导参与GBC发病机制的分子改变，如UCHL-1基因过度表达、TP53基因突变、癌基因BCL-2异常表达以及ERBB家族受体的异常甲基化，通过遗传和表观遗传修饰在致癌起始中起关键作用［44］。
8.3 重金属暴露重金属与癌症的关系众所周知，汞、铅、铬、镉、钴、砷等重金属具有重要的致癌作用。MONDAL B等［45］通过对GBC和慢性胆囊炎患者胆囊结石中重金属的含量进行测定，发现GBC组中汞、铅、钴和镉含量明显高于慢性胆囊炎组。这表明汞、铅、钴和镉含量升高的胆囊结石可能是GBC或癌前病变发展的危险因素。
8.4 有机农药一些杀虫药剂可能与GBC发生有关，SHUKLA V K等［46］分别测定了GBC和胆石症患者胆汁和血液样本中有机氯农药的含量，研究结果发现，GBC患者胆汁中的六氯化苯（BHC）以及二氯二苯基三氯乙烷（DDT）含量明显高于胆石症患者。
8.5 药物质子泵抑制剂（PPI）是目前治疗消化性溃疡最有效的一类药物，在临床中应用广泛。最近有报道指出PPI与胆囊炎相关并可能致癌［47］。随后XIONG J等［48］研究也验证了这一说法，其研究发现PPI的使用是GBC进展的一个重要风险因素，与未使用PPI的人群相比，PPI使用者GBC的患病风险增加了1.56倍，而与cDDD组相比，28~90、91~180和180+cDDD组的OR分别为1.42、1.67和2.69，并且在PPI暴露180+cDDD组的患者中发现了最高的剂量反应效应。当按PPI使用持续时间＞3年或≤3年进行分层时，其OR分别为1.79和2.41。洋地黄类药物现广泛用于治疗常见的心血管疾病，其化学结构与雌激素相类似，可以与雌激素受体结合并发挥雌激素特性。在瑞典进行了一项全国性人群队列研究发现，长期使用洋地黄可降低患肝癌的风险，还可能降低患食管鳞状细胞癌、食管腺癌和胃癌的风险。而短期使用洋地黄可能会增加食管鳞状细胞癌、结直肠癌、GBC和胰腺癌的风险［49］。
9.1 饮食因素膳食因素被认为在GBC发病过程中起到作用。有研究发现，摄入洋葱、大蒜、青葱、海带和海藻可以降低GBC的风险，而食用腌制蔬菜和咸肉则会增加其发病风险［50］。KAKAEI F等［51］发现摄入足够的水果和蔬菜，任何维生素、胡萝卜素和纤维含量高的食物均可以降低GBC的风险，但大量食用红辣椒可能会增加风险。最近MHATRE S等［52］的病例对照研究同样证实了蔬菜、水果、洋葱和大蒜的保护作用，还提出了芥子油的高消耗量与GBC风险之间强烈而一致的联系。有其他研究发现含糖饮料的摄入与胆道癌的风险呈正相关，尤其是GBC，饮用含糖饮料可能会直接通过血糖和胰岛素浓度增加胆囊癌风险，也可能通过肥胖和糖尿病等相关胆囊癌风险因素间接增加胆囊癌风险［53］。饮食在GBC中发挥着重要的潜在作用。
9.2 肥胖肥胖已被证明可提高癌症的发病率与死亡率，世界卫生组织将异常或过量的脂肪堆积定义为超重的肥胖，以体质指数（BMI）作为判断指标。既往研究发现，超重和肥胖人群与GBC的发病风险有关，BMI每增加1 Kg·m-2，GBC的发病风险增加4%［54］。最近BARAHONA PONCE C等［55］的随机化分析发现，BMI对智利人的GBC风险有因果影响，这种影响在拥有马普切血统的人群中占比较大（＞34%）。尽管肥胖与GBC风险之间存在明显的强关联，但对于这种关联背后的因果机制知之甚少。
9.3 糖尿病糖尿病被高度怀疑是多种恶性肿瘤的危险因素之一。GU J等［56］对20项相关研究进行了荟萃分析，发现与非糖尿病患者相比，糖尿病患者GBC的患病风险增加。其影响部分可能是由胆结石和血清HDL水平介导的，血浆HDL水平的降低在诱发胆道结石方面具有重要作用，循环中HDL水平低与肝脏胆固醇分泌增加、胆盐和磷脂分泌减少有关，而胆盐和磷脂有助于降低胆固醇在胆汁中的溶解度［57］。
9.4 吸烟烟草是许多癌症公认的危险因素，吸烟是一种重要的健康危害行为，尼古丁是吸入的主要致癌物质。有研究发现，GBC组织样本中尼古丁浓度显著升高，并且患有GBC的吸烟者组织中尼古丁水平显著高于健康吸烟者［58］。最新关于吸烟与GBC风险关系的研究发现，吸烟者患GBC的风险较不吸烟者增加45%，并且GBC的风险随着吸烟强度和持续时间呈线性上升，随着戒烟时间的推移呈线性下降［59］。其致癌机制可能包括致癌物质的直接或间接毒性作用。
综上所述，GBC是一种罕见疾病，由于其病因不明、侵袭性强、早期诊断困难、患者预期寿命短而引起广泛关注。其发病常与胆囊结石、胰胆管连接不良、胆囊息肉、感染、生活饮食等诸多因素相关。临床医师必须对具有其相关危险因素的患者保持较高警惕态度，以便能够及时发现和诊断，改善预后。
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