肺炎支原体和呼吸道合胞病毒所致首次喘息婴幼儿临床特点及细胞因子表达比较
时间：2023-02-27 08:30:06 来源：千叶帆 本文已影响人
单玉霞，陈海霞，朱紫微，迟磊，宇璐
喘息是儿童时期常见的呼吸系统症状之一，由不同的病因所致，发病机制及预后不同，故属于一种异质性疾病。婴幼儿较之年长儿由于气道更窄、免疫力更弱等因素，喘息的发病率更高。引起婴幼儿喘息的原因复杂，呼吸道感染是重要原因，其中呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial viruses，RSV)是主要病原之一[1]，可引起婴幼儿急性喘息发作，甚至是反复持续喘息，是发展成哮喘的危险因素，Th1/Th2免疫失衡且Th2免疫优势应答是其重要的发病机制[2]。肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)是引起儿童下呼吸道感染的常见病原体之一[3]。近年来，MP感染逐渐出现小年龄组趋势，其临床表现不同于年长儿，以喘息为主[4-5]，且病程迁延，常与RSV感染所致的婴幼儿喘息相似，因病原学诊断滞后，临床医生常常难以鉴别。相关小年龄组MP感染所致婴幼儿首次喘息的发病机制较少，是否与RSV感染所致喘息一致，存在Th1/Th2免疫失衡，需要进一步研究。本研究通过对笔者所在医院住院的MP与RSV感染所致首次喘息婴幼儿的临床特点及Th1/Th2免疫应答情况进行比较分析，以探讨MP感染与RSV感染所致婴幼儿首次喘息的临床特点差异以及MP感染可能的免疫学发病机制。
1.1 研究对象 收集2019年1月至2020年12月在本院呼吸科住院的MP感染(82例)及RSV感染(68例)所致首次喘息婴幼儿为研究对象。MP感染组中男45例，女37例；
年龄1个月至3岁，平均(19.32±9.18)个月。RSV感染组中男36例，女32例；
年龄1个月至3岁，平均(14.82±7.71)个月。同期选取我院儿保科健康体检婴幼儿30例为对照组，其中男16例，女14例；
年龄1个月至3岁，平均(17.25±8.90)个月。对照组分别与MP感染组、RSV感染组的年龄及性别构成比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 诊断标准 所有患儿均为伴有喘息症状的急性下呼吸道感染，包括喘息性支气管炎、毛细支气管炎和肺炎，相关诊断标准依据《儿科学》第9版[6]及《儿童社区获得性肺炎诊疗规范(2019年版)》[7]；
急性起病，存在咳嗽、喘息和(或)发热等症状，而且既往无喘息病史。病原学诊断标准[7]：MP诊断采用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测血清MP-IgM抗体1∶160，未检测到其他病原体感染；
RSV诊断采用聚合酶链反应技术(RT-PCR法)检测鼻咽分泌物RSV阳性，未检测到其他病原体感染。
1.3 纳入标准 (1)符合急性下呼吸道感染的诊断标准；
(2)年龄1个月至3岁；
(3)患儿家属知情同意，且本研究通过本院医学伦理委员会审核。
1.4 排除标准 (1)合并先心病、免疫缺陷、肿瘤、肾脏疾病、血液系统疾病等基础疾病；
(2)受试者近4周使用过免疫调节剂。
1.5 标本采集及处理 所有受试者，入院第2日静脉外周血4 mL，注射进采血管中(含有抗凝剂)2 mL并摇匀备用；
注射进采血管中(含有促凝剂)2 mL并摇匀，以3 000 r/min离心15 min(离心半径15 cm)，取上层血清1 mL备用。
1.6 实验室指标测定 (1)血清细胞因子：采用双抗体夹心酶联免疫吸附测定法(ELISA法)，测定γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-33含量。按照试剂盒(Elabscience公司)说明书，专业检验人员严格进行操作。(2)血清总IgE含量：采用酶联免疫捕获法(ELISA法)，按照试剂盒(浩欧博公司)说明书，专业检验人员严格进行操作。(3)外周血常规测定及C反应蛋白：采用全自动血液仪器分析仪(BC-6000plus)自动测定白细胞及中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞百分比；
采用全自动特定蛋白及时检测分析仪(Ottoman-1000)，按照试剂盒(北京九强生物技术有限公司)说明书，胶乳免疫比浊法，专业检验人员严格进行操作定量测定C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)。
2.1 MP感染组与RSV感染组临床特点及实验室指标比较 与RSV感染组相比，MP感染组发病年龄大、喘息病程短、发热者数占比少、白细胞计数水平高、淋巴细胞占比低、总IgE水平高、CRP水平低，差异有统计学意义(P<0.05)；
MP感染组与RSV组相比，性别、中性粒细胞及嗜酸粒细胞百分比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
2.2 MP感染组、RSV感染组与对照组血清细胞因子及比值比较 见表2。RSV感染组血清IFN-γ水平显著低于MP感染组及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；
RSV感染组血清IL-4水平、IL-33水平显著高于MP感染组及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。RSV感染组血清IFN-γ/IL-4比值、IFN-γ/IL-33比值显著低于MP感染组及对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。
表1 MP感染组与RSV感染组临床特点及实验室指标比较
表2 3组研究对象血清细胞因子及比值比较
婴幼儿喘息是临床常见的症状，发病率高，严重影响婴幼儿健康，由于病因复杂，常常困扰临床医生。早期能够判断婴幼儿喘息原因，早期干预治疗，至关重要。下呼吸道感染是婴幼儿时期喘息急性发作的重要原因，RSV及MP是其常见病原[8-9]。RSV是世界范围内引起婴幼儿下呼吸道感染的最常见病毒病原[10]，主要表现为毛细支气管炎或肺炎，多数伴有喘息症状。临床上，既无安全有效的RSV疫苗又无有效的抗RSV治疗药物，故RSV引起的下呼吸道感染以对症支持治疗为主；
此外因RSV感染后不能够产生持久免疫力，常重复感染，故是婴幼儿早期暂时性喘息及持续喘息的重要原因[11]。MP是引起学龄儿童下呼吸道感染的常见病原体之一，大环内酯类抗生素及时治疗能够有效控制症状[12]；
但近年来，MP感染逐渐出现小年龄组趋势，其临床表现不同于年长儿，以喘息为主要症状，因病原学诊断滞后，不能及时大环内酯类抗生素治疗，常常病程迁延，与RSV感染所致的婴幼儿喘息相似难以鉴别。本研究通过82例MP感染与68例RSV感染所致首次喘息婴幼儿的临床特点进行比较发现，MP感染所致喘息婴幼儿的年龄组大、喘息持续时间短、伴有发热症状的患儿少、白细胞计数值高且淋巴细胞占比低、CRP水平低、总IgE水平高。提示临床医生，当遇到年龄稍长的婴幼儿，不伴有发热且喘息时间较短、白细胞正常且淋巴细胞占比不高、CRP水平不高、总IgE水平高的患儿，考虑为MP感染的可能性大，及时给予大环内酯类抗生素治疗，可能会有效缓解临床症状；
反之RSV感染的可能性大，以对症治疗为主，减少抗生素的滥用。
RSV感染所致的喘息机制目前仍不是非常明确，临床及动物实验表明，主要是病毒所致气道感染损伤及免疫损伤共同作用的结果[13]。RSV感染所致毛细支气管炎，多种Th1及Th2类细胞因子参与疾病发生发展过程。IFN-γ、肿瘤坏死因子α、IL-1、IL-2等Th1类细胞因子在病毒清除过程中发挥作用，在RSV下呼吸道感染年长儿外周血中IFN-γ等升高，但婴幼儿尤其是6个月以下者外周血IFN-γ降低，而且与疾病的严重程度成正相关，IFN-γ越低，疾病越严重[14-15]。IL-4、IL-5、IL-10等Th2类细胞因子，主要是增强抗体介导的体液免疫应答及嗜酸粒细胞反应，与过敏反应及对抗寄生虫有关，可以降低及限制Th1细胞反应。在RSV感染的毛细支气管炎中IL-4、IL-5增高，而且升高程度与疾病的严重程度成正相关[16]。由于RSV感染的毛细支气管炎患儿Th1细胞因子水平下降，Th2细胞因子水平升高，故存在Th1/Th2免疫失衡，可能存在Th2免疫应答占优势，即Th2偏倚，且偏倚越严重，病情越重，与支气管哮喘的免疫应答相似[13，17]。IL-33属于Th2型细胞因子，在2003年后逐渐被认识，主要分布于人皮肤、呼吸道、胃肠道等与外界接触的上皮细胞及内皮细胞，既可以促进Th2型免疫炎性反应，又可以在一定条件下促进Th1型免疫应答，促进抗病毒作用。IL-33参与多种Th2免疫应答优势的疾病，在支气管哮喘、RSV感染毛细支气管炎表达明显增加，促进炎性反应[18]。本研究RSV感染的首次喘息婴幼儿，外周血Th1型细胞因子IFN-γ水平低于健康婴幼儿，而Th2型细胞因子IL-4及IL-33水平高于健康婴幼儿；
IFN-γ/IL-4及IFN-γ/IL-33比值均低于健康婴幼儿，提示Th1和Th2型细胞因子均参与了RSV感染的首次喘息婴幼儿发病过程，且存在Th1/Th2免疫失衡，Th2免疫应答占优势，与既往国内外RSV感染毛细支气管炎研究一致[16，18-19]。
MP感染的发病机制目前仍不完全明确，目前主要集中于MP对气道的直接损伤以及免疫学损伤，其中免疫学机制发挥了重要作用，MP感染可引起Th1/Th2免疫应答失衡[20]。本研究对象为MP感染的首次喘息婴幼儿，外周血Th1型细胞因子IFN-γ水平均低于健康婴幼儿，而Th2型细胞因子IL-4及IL-33水平均高于健康婴幼儿；
IFN-γ/IL-4及IFN-γ/IL-33比值均低于健康婴幼儿，提示Th1、Th2类细胞因子可能参与了MP感染的首次喘息婴幼儿发病过程中，且存在Th1/Th2免疫失衡，为Th2免疫优势反应。与李九英等[21]研究一致，肺炎支原体肺炎患儿外周血IL-4、IL-33表达升高，而IFN-γ水平降低，Th1/Th2免疫应答失衡，Th2优势免疫应答参与肺炎支原体肺炎气道炎症反应。与郭伟等[22]研究不一致，肺炎支原体肺炎患儿血清及肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α、IFN-γ和IL-4升高，病程1周内以肿瘤坏死因子α、IFN-γ升高为主，病程1～2周以IL-4升高为主，肺炎支原体肺炎病程初期为Th1免疫应答优势，逐渐过渡为Th2应答优势。在不同的肺炎支原体肺炎发病机制研究中，多数存在Th1/Th2免疫应答失衡，但Th1、Th2优势应答并不相同，考虑可能与研究对象为不同年龄组、不同病程、不同的临床表现、严重程度及免疫状态相关。Saraya等[23]研究发现，MP感染所致下呼吸道感染以及严重程度多与MP载量、MP重复感染和宿主的免疫状态相关，尤其是重复感染及机体处于Th2优势应答状态，故有特应质状态的年长儿常发生典型及严重临床症状。近年来婴幼儿MP感染者有增多趋势，考虑可能与我国独生子女家庭结构改变有关，出现家庭内婴幼儿接触MP机会增加有关。
本研究通过MP及RSV感染的首次喘息婴幼儿IFN-γ水平进行比较发现，RSV感染者IFN-γ水平降低地更明显，IL-4和IL-33水平增高地更明显，IFN-γ/IL-4及IFN-γ/IL-33比值降低地更明显。考虑可能与MP及RSV感染所致下呼吸道感染的发病年龄组不同相关。Dowling等[24]研究发现，新生儿期存在Th1/Th2免疫失衡，Th1细胞免疫应答功能低下，而Th2细胞免疫应答优势，逐渐成长后Th1/Th2免疫应答平衡。因年龄越小，IFN-γ等Th1细胞因子越不足，清除病毒能力越弱，这是RSV易导致小年龄组下呼吸道感染重要原因，也是可能存在更明显的Th1/Th2失衡且Th2优势应答的原因[12-13]。
综上所述，MP感染与RSV感染所致首次喘息婴幼儿临床特点不同，MP感染者发病年龄大、喘息病程短、发热者少、总IgE水平高、CRP水平低。细胞因子IFN-γ、IL-4、IL-33可能参与了MP感染和RSV感染所致首次喘息婴幼儿发病过程，存在Th1/Th2免疫失衡，为Th2免疫应答优势，且RSV感染更显著，可能与RSV感染发病年龄更低相关。由于本研究样本量少，没有对病情轻重及不同病程进行分组比较，没有对Th1及Th2型细胞进行分析比较，存在不足，尚需进一步深入研究。
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