影像组学在肿瘤放射治疗学中的研究进展
时间：2023-03-03 11:25:04 来源：千叶帆 本文已影响人
谢小雪， 金和坤， 肖翔， 金一， 师颖瑞， 娄繁， 张荣， 杨锫
不同于传统的医学影像学概念，通过分析海量且量化的图像数据以指导临床医疗决策，是近十年来影像研究的核心。“影像组学”通常是指通过机器学习处理从多模态医学图像(如：CT、PET、MRI 或超声波等)中提取的大量量化的图像特征，单独或与其他“组学参数”(例如临床特征、代谢组学、基因组或蛋白质组学数据)共同建立预测或预后模型[1-2]。通过影像组学分析，可对肿瘤组织内部不同空间位点的组织特征进行比较，从而能帮助临床医师简单快速地了解肿瘤组织内部异质性，这是影像组学成为肿瘤学领域研究热点的主要原因之一。
计算机领域的人工智能等技术的进步，使隐藏在图像中的海量数据被有效利用成为可能，由影像组学引导的精确个性化医疗大门已经打开，期待在不久的将来，影像组学即可用于临床实践以提高患者的诊断、预后和治疗效果[3-4]。影像组学在提高鲁棒性和可重复性后，将影响肿瘤放疗每一个步骤。目前大量工作都致力于建立一个可全球通用的标准化工作流程以及可分享的数学模型库，并可在全球范围达到帮助肿瘤放疗科医师进行放疗及综合治疗决策的制定。本篇综述将重点阐述影像组学的主要分析方法，及其在肿瘤放疗学领域中应用的研究进展。
1.1 基于特征的影像组学 目前已有部分文献对影像组学特征的提取及建立预测模型的常用方法进行了综述[1-2，4-5]。图像特征主要来自以下几个方面：①感兴趣区域(volume of interest，VOI)内灰度级的平均值，方差或者更复杂的方法，如共生矩阵等；
②与 VOI 的几何(如形状)相关的特征包括体积、表面积、球形和致密性等，这部分特征通常与VOI的分割密切相关；
③VOI内的衍生体积参数，如PET图像的平均标准摄取值(mean standard uptake value，SUVmean)[6-7]。
最简单的定量分析使用描述性统计方法，例如从某个VOI内灰度分布得出最大值、最小值、均值和方差，日常工作中使用这些特征来分别表征CT或PET图像内的Hounsfiel 单位(HU)或SUV。从直方图中可进行更高级的统计分析来表征灰度分布的不对称性(偏度)、平坦度(峰度)、无序性(熵)或均匀性(能量)[4]。这些通常被称为一阶图像特征或直方图特征。
纹理特征通常涉及二阶或高阶统计描述符，能够识别 VOI 内相同大小体素之间的空间关系。主要使用灰度共现矩阵(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、具有相同灰度幅度的连续体素(称为运行)矩阵(gray-level run-length matrix，GLRLM)和灰度色调差矩阵(gray-level tone difference matrix，GTDM)[3]。由此可推导出几个特征，例如二阶熵或能量，短期强调或长期强调[3]。也可以使用更高级的过滤器来捕捉重复模式是否存在。这些过滤器，如高斯拉普拉斯算子、Gabor、小波和劳斯掩码变换，倾向于跟踪图像不同尺度的结构边缘或边界[3-4，8-9]。另一种有趣的方法是估计 VOI 内的分形维度(fractal dimension)，它描述了某一结构在多尺度水平上的自相似性，最常用的算法是二进制卷的盒计数，或灰度卷的差分盒计数(box-counting)[10]。
识别和选择合适的影像组学特征并建立精准预测建模的最终目的是指导临床决策[7-8]。为此，需要通过各种机器学习算法找出可能得出最佳结果预测模型的影像组学特征[2]，接着将总样本分为训练集和验证集，从而实现模型的建立和性能评估。理想情况下，模型的验证应该使用独立的测试数据集来执行，以确保模型能够适用于不同中心来源的数据。由于影像组学预测模型与患者预后紧密相关，此类研究应该遵循TRIPOD[11]等指南并接受严格的评估。
目前影像组学研究只有少数临床软件可用(如Dosisoft、Onco Radiomics、TexRad)。但其他免费研究工具(IBEX、CGITA、CERR、QMaZda、LifeX、Pyradiomics、RaCaT)使影像组学在医学界的交流和传播更为容易。影像组学软件的使用缺乏统一标准，直接影响了其预测模型的可重复性和稳定性[12-13]。已有一项国际合作开始致力于建立影像组学中提取图像生物标志物的统一标准，作者定期报告描述获取和重建医学成像的过程，规定了图像特征和基准数据集的命名等[14]。
1.2 基于深度学习的影像组学 深度学习是指应用神经网络架构原理来解决具体问题的过程，这是一种特定类型的机器学习算法。受人类视觉系统工作原理的启发，从医学图像中自动识别和提取高维特征，从而建立对模式识别或高维非线性数据的分类预测模型[15]。利用深度学习方法建立预测模型指导脑转移瘤和神经胶质瘤的放疗计划设计，其有效性已在多项研究中得到证实[16-20]。
与基于特征的影像组学的工作流程不同，基于深度学习的影像组学不是使用数学上预定义的特征，而是使用不同的神经网络架构，如卷积神经网络(convolutional neural networks，CNN)或自动编码器，从输入数据中生成和识别最重要的特征。自动编码器网络是CNN的一种特殊、无监督变体，旨在压缩图像内容并映射为相对较短但具有代表性的特征向量[21]。一般来说，基于深度学习的影像组学使用单层神经网络的级联系统，这些神经网络经过训练可以从图像数据中学习和识别与分类问题相关的结构信息[22]，然后进一步组合提取特征向量以生成更高阶的抽象特征。而最后建模步骤，既可以将所识别的特征通过神经网络本身用于分类，也可以离开神经网络而通过传统机器学习法进行分类，例如决策树、回归模型或支持向量机等。值得注意的是，基于特征的影像组学需要分割图像(即获取ROI)来进行特征提取，而基于深度学习的影像组学(尤其是 CNN)可不基于分割图像。
基于深度学习的影像组学特征是直接从基础数据中生成和提取的，并且会自动提取性能最佳的特征子集，因此很少执行特征选择，所以特征和输入数据之间可能存在高度的相关性(即过度拟合)，为了降低过度拟合的风险，因此需要比基于特征的影像组学更大型的数据集来识别相关且稳健的特征子集。使用称为迁移学习的机器学习技术，可以克服部分限制。在迁移学习中，使用已经针对不同但密切相关的任务进行预训练的神经网络，例如，用于脑肿瘤分割的神经网络模型最初是根据脑转移患者的图像数据进行测试的，但该模型也适用于胶质瘤图像。迁移学习的方法，可减少与识别相关特征子集所需的数据量和计算量。
2.1 用于指导设定放疗计划 放疗危及器官(organ at risk, OAR)的勾画是放疗过程中一个精细而关键的步骤。由于解剖结构的复杂性及不同放疗医师对高危亚临床病灶看法的不同，导致不同中心及不同医师之间靶区勾画的差异。从多模态成像中提取有用信息可以提高勾画的质量。除此以外，通过影像组学过程自动提取成像特征有助于减少这种可变性，同时提高轮廓的准确性。
在肿瘤治疗过程中，尤其对头颈部肿瘤而言，预判和识别淋巴结转移和淋巴结外扩散风险，是指导治疗决策和方案的关键因素。影像组学有助于预测淋巴结转移的风险。Kann等[23]测试了一组神经网络，通过术前CT图像特征建立淋巴结转移的预测模型，显示 AUC 约为 0.60，在独立队列的测试阶段，该模型预测淋巴结转移和淋巴结外扩散的 AUC 均为 0.91，阴性预测值分别为 0.82 和 0.95，该计算模型的性能优于临床风险因素回归模型和基于放射学标准的历史评估。
影像组学分析还可用于识别肿瘤内部的组织异质性。例如，Shiradkar等[24]使用来自11例前列腺癌患者的多参数 MRI 来确立影像组学特征分类(预测模型)，将其用于检测来自另一机构的12例患者的肿瘤区域，其预测结果与放射肿瘤科医生确定的癌症描述的组织学结果一致。然后生成近距离放疗或外照射放疗的治疗计划，并通过基于影像组学的肿瘤空间分布概率进行细化，与常规治疗相比，这种以影像组学为指导的治疗计划导致对周围组织的剂量略有增加。
使用肿瘤剂量绘制(dose painting，DP)[25]的放疗是一个极佳的治疗选择，影像组学可以为其做出重大贡献。DP 程序不是开出标准剂量，而是根据假定的空间放射敏感度，根据目标体积调整开出的剂量。可以通过将 CT、MRI 或 PET 等图像与特定的放射标记相结合来确定生物目标体积所对应的剂量[26-27]。大多数 DP 临床试验已使用基于 SUV 阈值或手动描绘的PET 功能成像来描绘生物靶区[28-31]。尽管纳入的患者数量仍然有限，基于 PET 的剂量绘制的临床益处仍有待确认，但基于影像组学的方法应成为未来 DP 试验的一部分。
2.2 用于控制输出剂量 精确放疗技术(如IMRT 和 SBRT)是目前非常有效的治疗方法，予以肿瘤及高危亚临床病灶高剂量辐射，且通过剂量迅速下降以保护邻近重要器官，与传统放疗相比，对体位重复性及剂量输送的精准性要求更高，所以剂量输送的控制质量(control quality，CQ)至关重要。因此，在开始放疗之前，必须进行患者特异性对照测试[32]。与基于阈值的传统方法相比，影像组学将成为精确放疗时代更稳健和可靠的CQ程序[33-34]。通过影像组学方法建立模型后获得了更高的分类精度，尤其是通过卷积神经网络的深度学习法后。
2.3 用于预测放疗效果 放疗作为综合治疗手段之一，临床医师需要通过及时甚至提前了解肿瘤组织对放射线的反应，从而指导临床医师制定个体化放疗计划及联合治疗方案的决策。在放疗过程中，为减少因体重下降或肿瘤体积退缩导致的剂量和摆位误差，需要对这部分患者在放疗过程中进行多次定位及计划设计，即自适应放疗[35]。但因为放射敏感性的个体差异，肿瘤消退速度在个体之间存在差异，如能提前预测患者是否需要进行自适应放疗，可更好地节约临床资源。Yu等[36]基于放疗前所采集磁共振的T1序列图像特征、T2序列图像特征，以及二者联合的特征分别建立了3个模型，均可用于预测鼻咽癌患者是否需要接受自适应放疗(AUC分别为0.852，0.750和0.930)，实现了鼻咽癌患者的个体化放疗并减少了传统放疗流程中存在的剂量误差或不必要的临床资源浪费。由于人工智能及医学影像技术的同时发展及交叉引用，通过影像组学建立放疗过程中肿瘤消退情况的预测模型，医师为每一位患者制定个体化复查频率及自适应放疗计划，有望在不久的将来应用于临床。
现代放疗离不开先进的图像引导技术，其中锥形束CT(come beam CT,CBCT)和4D-CT的广泛应用是现代放疗的重要体现[37]。通过每周CBCT图像验证以保障放疗的精确及准确，而每周放疗验证过程中所获得的CBCT图像，恰好可用于建立“剂量—疗效”预测模型，即可通过实时动态获得的CBCT图像可更好地研究肿瘤反应与放疗总剂量、分次剂量、分割方式等变量之间的关系。需要考虑的是CBCT图像质量及其特征的稳定性。已有相关研究表明，从CBCT图像中可提取高重复性的图像特征[38]，且用这些特征建立的生存预测模型不亚于普通CT诊断[39]。4D-CT定位系统是肺癌放疗过程中必不可少的设备，研究表明，从4D-CT中可以获得更丰富且更稳定的图像特征，用于建立生存预测模型[40]。
2.4 用于预测放疗毒性反应 从个体化医疗的角度来看，预测治疗毒性也至关重要，特别是随着立体定向放疗(stereotactic body radiotherapy，SBRT)和再程放疗相关技术的发展。基于肿瘤靶标周围 OAR 的正常组织的剂量限制已被证明是成功的[41]：例如，调强放疗技术(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)的应用，通过对腮腺的保护，降低了头颈部肿瘤放疗中辐射引起的口干症的发生率[41-43]。然而这些限制并不能防止所有辐射诱发的事件，因为对于每一位特定患者，需要考虑许多个体因素(如年龄、体质指数、化疗药物等)[44]。解剖学因素也可能会影响很大[45]。
使用影像组学来识别健康组织中的特定图像特征以及与辐射引起的毒性的相关性，是一个有前途的新兴研究领域，主要研究口干症或放射性肺炎的风险，同时也集中在对腮腺和肺的研究分析[46]。Scalco 等[47]研究显示口腔癌患者的腮腺在放疗前后显著的纹理变化，这些变化提示辐射诱导的腺体组织的结构转变。此外，通过将纹理变化与初始体积变化相结合，改进了放疗后腮腺收缩的预测模型。
同样对于肺组织，Anthony等[48]研究表明，胸部 IMRT 前后体素与体素密度之间的相关性随剂量增加而增加。其他放疗不良反应的预测也可见报道，如基于CT影像组学分析预测加速部分乳房照射对正常乳腺组织的影响[49]，以及基于MRI对头颈部肿瘤放化疗相关的神经性听力损失、张口受限等[49-50]。
2.5 用于区分辐射损伤和肿瘤复发 标准的放疗损伤评价标准(如 RECIST 标准)对于区分良性损伤和肿瘤复发非常困难。而影像组学分析已在该领域显示出非常有希望的研究结果，尤其是在肺癌和脑肿瘤等方面[51-52]。
通过CT 影像组学分析，建立对非小细胞肺癌接受SBRT治疗后复发及放射损伤的预测模型。同时对医生与影像组学的预测能力进行对比，由医生评估复发的中位敏感性和特异性较高(分别为83%和75%)，但是首次检测局部复发需要较长时间(约15.5个月)，并且由不同医生观察得出的结果存在较大差异[53]。
影像组学对胶质母细胞瘤的MRI 图像中提取的特征在区分其假性进展和真性进展方面敏感性和特异性分别为90%和88%。将之用于对放疗后患者的随访，有深远的临床应用前景[54]。
从肿瘤放疗的靶区勾画、处方剂量指导、输出剂量质控、预测放疗毒不良反应到区分放疗不良反应和肿瘤复发，影像组学可应用于放疗的各个阶段，影像组学可能对临床肿瘤放疗学工作者的日常实践产生巨大影响。目前影像组学方法还未用于临床放疗，我们还需明确如何同质化建模，以及明确基于图像的特征与生物学之间的关系。努力方向如下：①使用标准化成像程序以实现可重复的建模方式；
②研究中心之间数据共享，以形成大队列研究；
③科研工作者与临床医生之间数据共享以测试和验证基于假设的影像组学预测模型效能。目前临床医生使用影像组学的主要困难可能是未能掌握对机器的深度学习，犹如打不开“黑匣子”一般。计算机和医学专业的深度合作将有助于临床医生更好地接受该技术。最重要的是不应将基于机器学习的通用算法认为可替代临床医生，而应将其作为临床医生执行个性化医疗措施“触手可及”的有效工具。
