萝卜硫素在神经系统疾病领域的研究进展
时间：2023-03-23 11:00:04 来源：千叶帆 本文已影响人
宋小叶，庞心怡，陆颖健*
（南京财经大学食品科学与工程学院，江苏 南京 210023）
萝卜硫素又称莱菔硫烷，是源于十字花科植物的一种异硫氰酸酯，是目前公认的防癌抗癌效果最好的天然产物之一，其在抗炎、抗氧化、抗癌、肥胖和糖尿病等方面的生物活性功能和应用潜力已被广泛研究[1-4]。神经系统疾病严重损害患者身心健康，对这类疾病的预防或治疗药物以及干预手段研究一直受到广泛关注。但由于神经系统疾病成因复杂，对其发病机理的研究和有效药物的研发难度很大，一些科学家试图通过功能性天然产物来预防或缓解神经系统疾病[5]。近年来，越来越多的研究表明萝卜硫素在神经系统疾病防治领域能够发挥良好作用，基于此，本综述介绍萝卜硫素的来源、生物合成途径及代谢，概述萝卜硫素的神经保护作用机制及近年的研究成果，并对未来萝卜硫素的研究方向提出展望。
1.1 萝卜硫素的性质及主要来源
萝卜硫素（图1）即1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷，分子式为C6H11S2NO，摩尔质量为177.28 g/mol，常温下为黄色或无色液体，不溶于水，但易溶于甲醇、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈等有机溶剂，在高温和碱性条件下易分解，熔点在58.6～91.2 ℃之间[6-7]。萝卜硫素是萝卜硫苷（即4-甲基亚磺酰丁基硫苷，分子式C12H22NO10S3）的水解产物。萝卜硫苷是十字花科植物中的主要硫代葡萄糖苷之一，广泛存在于十字花科植物中，在西兰花（尤其是种子和幼苗）、卷心菜、羽衣甘蓝等芸薹属植物中含量最为丰富[8]。
图1 萝卜硫素的化学结构式Fig.1 Chemical structural formula of sulforaphane
1.2 萝卜硫素的生物合成
硫代葡萄糖苷简称硫苷，是一个氨基酸衍生的次级代谢产物家族，其特征是存在相同的基本结构：硫化肟基团、β-D-葡萄糖基以及α-氨基酸衍生的R侧链[9]。根据侧链R基团的结构特征氨基酸的来源不同，硫代葡萄糖苷又可以分成脂肪族硫苷、芳香族硫苷和吲哚族硫苷三大类。其中，脂肪族侧链来源于甲硫氨酸、丙氨酸、缬氨酸亮氨酸和异亮氨酸，芳香族侧链来源于酪氨酸和苯丙氨酸，吲哚族侧链来源于色氨酸[10-11]。萝卜硫苷是一种以甲硫氨酸为起始底物的脂肪族硫苷，其生物合成途径包括3 个阶段：1）通过氨基酸脱氨作用延长侧链；
2）形成硫代葡萄糖苷核心结构；
3）侧链的次级修饰，最终得到具有生物活性的硫代葡萄糖苷产物[12]。正常情况下，硫代葡萄糖苷和黑芥子酶分别稳定存在于植物组织的细胞和液泡中；
当植物体受到切割、咀嚼等机械作用或处于微生物感染等应激条件下时，细胞破裂，二者接触发生水解反应，释放出D-葡萄糖分子和硫代天冬氨酸异羟肟酸-O-磺酸盐，后者是一种不稳定的苷元，会自发重排形成异硫氰酸酯形式的萝卜硫素[13]。蔬菜热加工的过程会使植物中的内源性黑芥子酶变性，减少硫代葡萄糖苷向萝卜硫素的转化[14-15]。然而，哺乳动物的肠道中存在一些能够水解硫代葡萄糖苷的微生物，可以将消化道中的硫代葡萄糖苷转化为异硫氰酸酯以供人体吸收利用[16]。
1.3 萝卜硫素的吸收与代谢
异硫氰酸酯基团使萝卜硫素表现出易与亲核试剂相互作用的亲电性质，特别是易与蛋白质的半胱氨酸残基结合。萝卜硫素的亲脂性及其较小的分子质量使其可以通过被动运输的方式被肠上皮细胞吸收，进而进入组织细胞[17]。萝卜硫素在细胞内一般通过巯基酸途径代谢，进行进一步生物转化。萝卜硫素在谷胱甘肽转移酶（glutathione-S-transferase，GST）的催化下与谷胱甘肽（glutathione，GSH）快速结合形成共轭产物，维持细胞内外萝卜硫素的浓度差，促进萝卜硫素的被动运输；
然后在γ-谷氨酰转移酶、半胱氨酸甘氨酸酶和N-乙酰基转移酶催化的连续裂解反应后生成萝卜硫素-N-乙酰半胱氨酸（sulforaphane-N-acetylcysteine，SFN-NAC），然后进入血液循环（图2）[8]。
图2 萝卜硫素的代谢途径[8]Fig.2 Metabolic pathway of sulforaphane[8]
药代动力学研究显示，大鼠静脉注射萝卜硫素后，血浆中萝卜硫素的浓度开始时下降较快，持续4 h后下降速率逐渐放慢，半衰期约为3 h[18]。对于人体代谢的研究也有类似的结果，摄入西兰花汁1.5 h内萝卜硫素被迅速吸收，达到最大血浆浓度后迅速下降，在3 h左右下降到峰值浓度的50%，8 h左右下降到峰值浓度的10%～15%，之后在8～24 h之间基本保持稳定，但多次摄入西兰花后血浆中萝卜硫素的最高水平并无显著差异，表明萝卜硫素在人体内缺乏积累效果[19]。萝卜硫素可以穿透血脑屏障。腹腔注射15 min时萝卜硫素在小鼠纹状体和中脑腹的分布达到最高水平，并在60 min后仍然可以被检测到，2 h后基本消失[20]。萝卜硫素代谢产物则可以在大脑中存在更长时间，小鼠灌胃萝卜硫素后，在其大脑组织中可检测到萝卜硫素代谢物，2 h后代谢物浓度最高，且呈剂量-效应关系[21]。
2.1 氧化应激相关的作用机制
氧化应激是由于活性氧（reactive oxygen species，ROS）/活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的产生与细胞抗氧化能力不平衡导致的[22]。正常情况下，抗氧化系统可以清除代谢产生的ROS/RNS，适度水平的ROS/RNS促进神经元的发育和生理功能的实现；
而当ROS/RNS的产生超出抗氧化系统的清除能力时，高浓度的ROS/RNS会与细胞DNA、脂质和蛋白质等反应造成细胞损伤，还可以调节细胞内信号通路，导致细胞变性和凋亡[23]。此外，ROS/RNS还可以激活促炎通路，进一步造成细胞氧化环境的恶化[24]。大脑耗氧量高、多不饱和脂肪酸含量高、抗氧化防御能力低，因此容易受到氧化应激的伤害[25]。许多神经系统疾病的发生都与氧化应激相关。
细胞对抗氧化应激的机制由抗氧化酶系统和非酶促抗氧化剂两部分构成。抗氧化酶包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、GST、谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase，GR）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GP）、NAD(P)H-醌氧化还原酶1（NAD(P)H-quinone oxidoreductase 1，NQO1）、硫氧还蛋白还原酶（thioredoxin reductase，TR）、血红素氧化酶1（heme oxygenase 1，HO1）等。GSH是最重要的内源性非酶促抗氧化剂，有还原型（GSH）和氧化型（glutathione disulfide，GSSH）两种存在形式，氧化应激状态下GSH被氧化为GSSH以保护蛋白质等细胞分子，在消耗NADPH的条件下GR可以催化GSSH还原为GSH以维持细胞氧化还原稳态的平衡。这些抗氧化酶和非酶促抗氧化剂都受到核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）相关通路的调控。Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Kelch-like-ECHassociated protein 1，Keap1）是Nrf2的关键阻遏因子，含有几个对氧化还原敏感的半胱氨酸残基（Cys151、Cys273和Cys288），在Nrf2信号通路调控中发挥关键作用。在正常条件下，Nrf2被Keap1锁定在细胞质中，并与泛素连接酶E3复合物结合，Nrf2被泛素化并通过蛋白酶体降解，Keap1循环再生；
暴露于氧化应激状态时，Keap1的半胱氨酸残基被氧化或化学修饰后，Nrf2从Keap1中释放出来[26-27]。Nrf2易位到细胞核，与小Maf（small Maf，sMAf）蛋白结合形成异二聚体后，与许多细胞保护基因启动子区域的抗氧化反应元件（antioxidant responsive element，ARE）结合，激活一系列下游抗氧化基因的转录。萝卜硫素可以通过降低Nrf2启动子初始15 个CpGs的甲基化增强Nrf2的转录[28]。萝卜硫素还可以通过化学修饰Keap1的半胱氨酸残基（主要是Cys151）阻止Keap1和Nrf2的结合，进而阻断Nrf2的泛素化和降解，导致Nrf2的积累和依赖Nrf2调控的下游基因转录的增强[26]。此外，Nrf2在对抗炎症方面也发挥着关键作用。核转录因子-κB（transcription factor nuclear factor-κB，NF-κB）可以促进炎症基因的表达，Nrf2具有拮抗NF-κB的能力，可以减轻炎症反应，从而减少机体免疫反应的损害[29]。
2.2 炎症相关的作用机制
神经炎症是由多种原因（创伤、缺氧、中毒、感染等）引发的中枢和周围神经系统的炎症，可以导致神经元的变性及退化，是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病、中风等多种神经系统疾病和神经损伤的重要病理过程，因此抑制和降低炎症水平对于神经系统疾病的预防和治疗都有着重要意义[30]。NF-κB调节许多促炎细胞因子和趋化因子的转录，是萝卜硫素调控炎症反应的重要途径。哺乳动物的NF-κB家族包括p65（RelA）、c-Rel、RelB、p50/p105（NF-κB1）和p52/p100（NF-κB2），这些蛋白通常以同源或异源二聚体的形式存在，其中以p50/p65异源二聚体最为常见[31-32]。与Nrf2类似，在大多数正常细胞中，NF-κB二聚体与NF-κB抑制蛋白（inhibitor-κ binding protein，IκB）在细胞质中结合形成复合物；
当信号通路被激活时，在IκB激酶（IκB kinase，IKK）的作用下，IκB磷酸化并通过蛋白酶体降解，NF-κB进入细胞核与核内DNA的特异序列并转录多种炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6和IL-10等[33]。虽然具体作用靶点尚不明确，但有研究表明萝卜硫素能够通过对NF-κB亚基或相关辅因子进行直接、可逆和巯基依赖的修饰来抑制NF-κB与核内DNA的结合及其下游基因的表达，而不影响IκB的降解和NF-κB核易位[34]。小胶质细胞是中枢神经系统中固有的免疫细胞，有M1（促炎功能）和M2（抗炎功能）两种表型，在神经退行性疾病中M2型可转化为M1型，释放炎症介质，引起神经元损伤[35]。Qin Sisi等[36]的研究表明萝卜硫素可以通过下调BV-2小胶质细胞中的丝裂原活化蛋白激酶/NF-κB信号通路来减轻脂多糖诱导的促炎反应，从而间接抑制小胶质细胞介导的神经元损伤。
3.1 阿尔茨海默病
AD是一种慢性神经退行性疾病，是65 岁以上老年人罹患老年失智的最主要原因。根据国际阿尔茨海默病协会2021年发布的报告，目前全世界有超过5 500万的AD患者，且这个数字在逐年增加，估计还有75%的AD病者未被诊断出来，预计到2030年AD患者数量将增加到7 800万[37]。2020年，我国60 岁及以上的老年人中有1 507万 例痴呆患者，超过全世界的1/5，其中AD患者有983万 例[38]。2019年导致我国居民死亡的疾病中，AD已经上升到第5位[38]。AD不仅影响患者的生命健康和生活质量，增加家庭和社会的负担，也意味着巨大的经济支出。2021年，美国在AD和其他痴呆症上的支出达到3 550亿 美元，预计到2050年，这项花费将达到1.1万亿 美元[39]。因此，寻找减缓、治疗或预防AD的方法成为一项迫切需求。
AD的发病原因极其复杂，尽管全世界的研究者在不断努力，但其具体发病机制尚不明确。有关AD的发病机制目前主要有β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的形成与沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、载脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因、炎症及氧化应激、线粒体功能障碍等多种假说[40-41]。大量与AD病理进程相关的信号通路也在不断地研究当中，但各通路之间的联系和共同的调控靶点仍有待进一步发现[42]。近年来的研究强调了小分子RNA（microRNAs，miRNAs）在AD发病中的作用，它们可能通过与β-位点淀粉样前体蛋白切割酶（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）相互作用或影响炎症反应参与AD的发展，且具有成为生物标志物的潜力[43]。遗传学相关的研究是一个新的热点，全基因组关联研究已经确定了许多AD的风险位点，蛋白质组关联研究也确定了多种与AD有因果关系的基因，为AD的防治提供了新的思路和靶点[44-46]。因巨大的临床和社会需求，许多机构致力于抗AD药物研发。但由于发病机制不明，研发难度较大，目前获批上市的药物仅能达到减缓症状发展，维持患者认知能力的效果，不能从根本上治疗AD[47]。许多研究者又将研究方向转向了天然产物，萝卜硫素因其优秀的生理生化活性受到许多研究者的关注。近年来，国内外的许多研究表明萝卜硫素对AD有潜在的预防和治疗效果（表1）。
表1 萝卜硫素对AD的作用Table 1 Effect of sulforaphane on Alzheimer’s disease
认知障碍和情绪改变是AD最主要的症状表现。Wang Wei等[48]的研究表明，对于脑室注射Aβ的SD大鼠，每天腹腔注射萝卜硫素5 mg/kgmb，持续7 d，可以降低炎症因子和氧化应激参数，保护血清素能系统，减轻大鼠的记忆损伤和抑郁样行为。腹腔注射萝卜硫素10 mg/kgmb，持续30 d后，APP/PS1双转基因AD模型小鼠的焦虑情绪有所改善，恐惧记忆得到一定恢复，海马和脑皮质中SOD及丙二醛（malondialdehyde，MDA）的表达水平均显著升高，可见AD症状的改善与抗氧化应激有关[49]。
Aβ 的形成与沉积是目前公认的AD 主要致病原因。给PS1V97L转基因AD 模型小鼠腹腔注射5 mg/（kgmb·d）萝卜硫素4 个月，能够显著抑制Aβ的生成和聚集，也缓解了Tau蛋白过度磷酸化、氧化应激和神经炎症等下游病理变化，达到了预防痴呆的效果[50]。萝卜硫素灌胃AD模型小鼠也能起到保护大脑免受Aβ伤害和改善认知的作用[51]。大脑中的Aβ是由β-分泌酶和γ-分泌酶连续裂解淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）形成的[52]。BACE1是β-分泌酶的主要形式，是APP产生Aβ的限速酶，在AD患者的大脑中APP表达水平和活性都异常升高[53]。基于动力学和计算的研究表明，萝卜硫素对BACE1有较高的亲和力，可以通过范德华力与BACE1活性结合位点以外的位置相互作用，具有选择性和非竞争性的BACE1抑制活性，比白藜芦醇和槲皮素等阳性对照的抑制活性高6 倍[54]。p75神经营养因子受体（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）在预防Aβ 累积中发挥重要作用，持续5 个月灌胃25 mg/（kgmb·d）萝卜硫素，可以上调APP/PS1双转基因AD小鼠p75NTR的表达，减少小鼠脑部Aβ的沉积并改善小鼠的认知状况，这可能是通过降低组蛋白去乙酰化酶1和3的表达实现的[55]。热休克蛋白（heat shock protein，HSP）的一个伴侣蛋白——HSP70 C端相互作用蛋白（C terminus of HSP70-interacting protein，CHIP），参与多种AD相关蛋白的泛素化和降解，灌胃萝卜硫素可上调三重转基因AD小鼠模型（triple transgenic mouse model of AD，3×Tg-AD）CHIP的表达，并降低Aβ和Tau蛋白的积累，改善小鼠记忆障碍[56]。
糖尿病相关的氧化应激也是AD发生的高危因素之一。2型糖尿病患者中AD的发生率明显高于正常人群，尽管具体分子机制尚不明确，但许多研究结果表明2型糖尿病与AD等神经退行性疾病的促进相关[57]。萝卜硫素同样可以预防2型糖尿病导致的认知缺陷和AD样病理损害。腹腔注射1 mg/（kgmb·d）萝卜硫素持续28 d可改善db/db转基因2型糖尿病小鼠的学习和记忆能力，并减少小鼠海马中Aβ寡聚物和淀粉样斑块的形成以及Tau蛋白在Ser396和Thr231位点的磷酸化水平，而这些变化与萝卜硫素增加Nrf2的核易位和下游抗氧化保护酶血红素氧合酶1（heme oxygenase 1，HO-1）和NQO1的表达，降低了小鼠大脑中ROS/RNS的水平[58]。在高糖诱导的大鼠海马神经元和链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型中，萝卜硫素也能抑制内质网和线粒体的损伤，减少海马神经元的凋亡，其机制可能与萝卜硫素通过Trx-1靶蛋白抑制CHOP-Bax/Bcl-2、Jun激酶和胱天蛋白酶（Caspase）12信号通路有关[59]。
3.2 自闭症谱系障碍
自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）为一种以社交沟通障碍、发育迟缓、社交功能缺陷和重复行为为特征的神经发育疾病[60]。美国疾病控制与预防中心2021年发表的研究结果显示，基于2018年的数据，美国大约每44 名儿童中就有1 人被诊断为ASD，其中男童的发病率（1/27）是女童（1/116）的4.2 倍[61]。我国儿童的ASD患病率约为1%并有上升趋势[62]。ASD会从多方面影响患者的身心健康，35.2%的ASD儿童有智力残疾（智力商数＜70）[61]，ASD患者更容易出现焦虑、抑郁和注意力缺陷多动障碍等心理问题，肥胖、睡眠紊乱和慢性肠胃疾病等健康问题的发生率也高于正常人群。ASD不仅影响患者的身体健康和正常发育，也造成巨大的经济和社会负担。大量ASD患者成年后无法从事独立工作，收入远低于贫困水平[63]。ASD患者的照护费用也是一项巨大支出，2015年，美国ASD患者的护理费用达到2 683亿 美元，预计到2025年将上升到4 608亿 美元[64]。平均而言，ASD儿童和青少年的医疗支出是未患ASD青少年的4.1～6.2 倍[65]。
绝大多数的ASD都与遗传有关，环境因素也会对ASD的发展有一定的影响[60]。ASD的识别和诊断本质上是基于行为评估，目前还没有明确的ASD的生物标志物和医学诊断措施[60,66]。阿立哌唑和利培酮是目前美国食品和药物管理局批准的两种治疗ASD的药物，虽然这些药物可能会一定程度上缓解易怒和攻击性行为，但可能带来肥胖、糖尿病、运动障碍等严重的副作用[67-68]。临床上使用的药物通常是用来干预严重影响日常生活的抑郁或攻击性行为等症状，而不是针对ASD本身。这导致许多人转向补充和替代医学，如使用膳食补充剂、特殊饮食、身心练习等方法[69]。
尽管ASD被定义为一种行为障碍，但ASD患者体内的生物化学变化往往有相似之处，如ROS等自由基含量升高导致氧化应激和线粒体功能障碍等。萝卜硫素是具有良好抗氧化应激效果的天然产物，其在ASD治疗中的作用受到广泛关注。Nadeem等[70]研究表明，萝卜硫素处理ASD模型BTBR小鼠能改善其ASD样症状，促进其社会互动，这可能是通过激活Nrf2从而抑制辅助性T细胞17（T helper 17，Th17）相关信号通路，降低Th17免疫应答和中性粒细胞/小脑的氧化应激参数，上调中性粒细胞/小脑的酶抗氧化防御（SOD、GP和GR的表达和活性）来实现的。在一项安慰剂对照、双盲、随机试验中，中度至重度ASD的年轻男性（13～27 岁）口服从西兰花芽中提取的萝卜硫素（50～150 μmol/d）18 周后，受试者在社会交往、异常行为和语言交流等方面有显著改善，在停用萝卜硫素后，所有量表的总评分均向治疗前水平变化，且萝卜硫素对受试者无明显毒害作用和副作用[71]。在随后3 年的跟踪研究中，许多受试者仍在坚持服用萝卜硫素补充剂，他们的照护者认为萝卜硫素对一些症状的缓解具有积极影响，这表明在膳食中补充萝卜硫素有助于ASD症状的干预[67]。在另一项临床试验中，萝卜硫素作为利培酮的辅助剂改善了ASD患儿烦躁和多动症状，也显示了萝卜硫素在ASD辅助药物治疗中的安全性和有效性[72]。
由于ASD相关生物标志物尚不明确，萝卜硫素影响ASD患者生物标志物的研究也是近年相关研究热点之一。Liu Hua等[73]的研究结果显示，ASD患者口服萝卜硫素后外周血单个红细胞中细胞保护酶（NQO1、HO-1、AKR1C1）和热休克蛋白（HSP27、HSP70）mRNA水平升高，促炎标志物（IL-6、IL-1β、环氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）和TNF-α）的mRNA水平下降。Bent等[74]的开放标签研究表明，萝卜硫素干预有助于ASD儿童的症状改善，并发现了77 种与症状变化相关的尿代谢物，这些代谢物集中在氧化应激、氨基酸/肠道微生物群、神经递质、激素和鞘磷脂代谢的途径中，表明尿代谢组学分析是确定ASD治疗作用机制中可能涉及途径的有效工具。在另一项为期15 周的随机平行双盲安慰剂对照临床试验中，与安慰剂组相比，服用萝卜硫素的ASD儿童异常行为检查表和社会反应量表-2评分有所改善，且在GSH氧化还原状态、线粒体呼吸、炎症标志物和HSP等生物标志物水平上有显著变化，无严重副作用[75]。这些生物标志物的发现有利于ASD的诊断和治疗，也对萝卜硫素在ASD防治中的进一步研究有重要意义。
3.3 脑卒中
脑卒中俗称中风，是由供应大脑的血管阻塞或出血引起的一种急性脑血管疾病，分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中的发生率高于出血性[76]。脑卒中是世界第二大死亡原因，我国脑卒中的终生发病风险位居全球首位，高达39.9%，2018年我国居民中脑卒中的致死率超过20%[77-78]。1990—2019年，全球脑卒中发病率增加了70.0%，死亡率增加了43.0%，流行率增加了102.0%，伤残调整寿命年延长了143.0%[79]。脑卒中较高的发病率和死亡率严重威胁人体健康和生存质量的同时，也增加了社会支出。据有关数据估计，2017年全球脑卒中相关直接和间接支出总额超过8 910亿 美元，约占全球生产总值的1.12%[80]。
缺血性脑卒中最常见的发病方式是由于血管阻塞，缺氧和营养供应不足导致受影响区域的脑组织损伤，以及随之而来的炎症和免疫反应等。目前缺血性脑卒的有效治疗手段主要是溶栓，但由于溶栓的主要作用仅是保护或恢复脑血流，而不能直接影响神经细胞死亡相关的机制，治疗效果有限且并不适用于所有患者，因此需要寻找更多有效的治疗方法[76,81]。许多研究表明氧化应激在脑卒中的病理进程中发挥着重要作用，对抗氧化应激可能是预防和减少脑卒中导致的神经损伤和病变的有效靶点，萝卜硫素在这一方面也有着巨大的应用潜力[82]。Alfieri等[83]的研究表明，在大脑中动脉阻塞处理前1 h，对SD大鼠进行腹腔注射萝卜硫素（5 mg/kgmb）预处理，有利于减轻缺血性卒中导致的血脑屏障破坏、病变进展和神经功能缺损，这与萝卜硫素介导的Nrf2的预激活及其下游目标HO-1在梗塞周围区域血管周围星形胶质细胞和梗塞核心的脑内皮细胞中的表达增加有关。通过预激活脑血管中的Nrf2防御通路预防脑卒中血脑屏障破坏和神经功能障碍，或成为一种新的治疗思路。
缺血性脑卒中治疗后血流的恢复可以引发一系列炎症和氧化应激反应，导致缺血受损的脑组织情况进一步恶化，被称为缺血再灌注损伤，在这一阶段的神经保护作用同样值得关注。研究显示，缺血再灌注处理前1 h腹腔注射萝卜硫素（5 mg/kgmb）大鼠的组织病理学评分和炎症标志物水平显著低于对照组，表明萝卜硫素预处理是减轻缺血再灌注对脑组织损伤的有效方法[84]。体外实验的结果也表明萝卜硫素可以通过Nrf2通路显著降低小鼠脑微血管内皮细胞中缺氧再充氧诱导的自由基的产生[85]。萝卜硫素的保护作用也与炎症通路有关。腹腔注射萝卜硫素（5、10 mg/kgmb）可以显著减少大鼠的脑梗死体积，改善神经系统评分，可能的机制是萝卜硫素通过抑制NLRP3炎症小体的激活和裂解Caspase-1的下调，降低IL-1β和IL-18水平[86]。
近年来，萝卜硫素对神经系统的保护作用已受到许多研究者的关注，研究成果也证明了萝卜硫素在急慢性神经退行性病变和神经发育疾病等神经系统疾病的预防和辅助治疗方面有巨大的应用潜力。但目前的研究仍存在一些局限，如大部分动物实验采用腹腔注射而非口服的方式，无法较好模拟人类膳食摄入的情况；
摄入剂量和频率对治疗效果的影响也缺少相关的实验支持；
缺乏对可能的毒副作用的研究等。在未来的研究中，关注这些问题有助于食品中萝卜硫素的进一步开发。另外，萝卜硫素神经保护作用机理方面也有待更深入的研究。除经典的Nrf2通路外，萝卜硫素能否通过其他通路发挥神经保护作用，其具体作用靶点和作用机制需要进一步明确。
