从中医阴阳角度论肿瘤衰老微环境*
时间：2023-04-20 21:40:03 来源：千叶帆 本文已影响人
金梁，齐元富，夏蕾
（1.山东中医药大学，山东 济南 250014；
2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）
大部分癌症的发病率随着年龄的增长而增加，特别是在老年人群中，癌症已成为威胁该人群死亡的第一大原因[1]。癌症既是一种恶性疾病，同时也是一种衰老性疾病[2]。衰老细胞及其相关的微环境可促进恶性突变，导致癌症的发生。现多项研究将衰老细胞的局部与整体微环境联系在一起，通过衰老微环境来解释癌症进展过程。中医阴阳理论贯穿于疾病发展的始终，笔者以中医阴阳观为依托，以阴阳的动态变化来剖析衰老微环境对肿瘤的影响，并从“阴阳”角度阐明肿瘤衰老微环境的中医见解，旨在为中医理论适应现代肿瘤研究提供新思路、新方法。
1.1 中医学对衰老的认识“衰”与“老”是两种不同却又密切相关的生命状态。“老”通常是年老，是自出生之始经历生长壮老已的生命过程之一；
“衰”有衰败、败坏之意，即机体存在不合时宜的功能减退[3]。二者相互影响，最终均可导致机体无法支持日常生命活动，故常以“衰老”并称。
中医学认为，生而长，长而壮，壮而老，老而衰，衰而亡，是所有生命周而复始的过程。衰老就是其中基本的生理变化之一。“年四十而阴气自半也，起居衰矣……年六十，阴萎，气不衰，九窍不利，下虚上实，涕泣俱出矣。”“人五十以上，阳气日衰。损与日至，心力渐退，忘前失后，兴居怠惰。”可见衰老不仅有一定的规律性和阶段性，而且常伴随着阴阳动态改变。机体的盛衰兴败与阴阳变化息息相关，即所谓“人生有形，不离阴阳”，故需调摄阴阳平衡，达到“阴平阳秘，精神乃至”的状态。
1.2 西医学对衰老的认识 衰老是组织器官的功能随着时间推移而逐渐丧失的过程。从细胞层面来讲，衰老是一种高度稳定的细胞周期停滞现象。衰老细胞有3个主要特征：细胞增殖停滞、抗凋亡和复杂的衰老相关分泌表型（senescenceassociated secretory phenotype，SASP）。在缺乏端粒酶的情况下，重复的DNA复制导致端粒逐渐缩短而功能失调，引发细胞增殖停滞，进而抑制细胞周期和诱导衰老相关分泌表型表达[4]。衰老细胞通常会被免疫细胞所清除，但仍有部分由于未被及时清除而分散于组织器官各部分。随着年龄增长，衰老细胞不断积累并释放各种物质，引发机体不良反应。衰老细胞及其相关分泌物的累积构成了衰老及与年龄相关的疾病[5]，例如心血管疾病、脑神经退化、肿瘤、骨关节病等。
肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是肿瘤或肿瘤干细胞存在的细胞环境，包括周围的免疫细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、血管、细胞外基质、炎症细胞及信号分子等[6]。各种组分之间相互作用，影响癌症的发生和进展。研究证明，衰老细胞在各种生理和病理过程中发挥抑制肿瘤的有益作用[7]。但最新研究也发现，衰老可以显著影响肿瘤微环境的正常细胞，引起代谢、结构、免疫、稳态等诸多改变，驱动肿瘤转移进展[8]。故衰老及其相关微环境变化在一定程度上增加了肿瘤疾病发生的风险。
3.1 拮抗多效性——阴阳转化 衰老细胞尽管无法增殖，但仍具有代谢活性，可分泌炎症细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶等。该分泌组被定义为衰老相关分泌表型，可对周围的微环境产生深远的影响[9]。SASP具备拮抗多效性，可发挥促癌与抑癌的双重作用。中医学认为，任何事物总属阴阳两方面，且阴阳双方在一定条件下可以向其相反的方向转化。阴阳双方拮抗效应的存在使SASP产生抑癌与致癌性质的转变。
适度的SASP因子可以以旁分泌形式影响组织微环境，将自然杀伤细胞（natural killer，NK）或巨噬细胞等免疫细胞募集到受损的肿瘤微环境中，清除癌前衰老细胞，发挥“衰老监视”作用[10]。中医学认为，这种下降的、抑制的性质属阴。SASP可启动衰老监视，保持稳定的衰老表型，在一定范围内维持微环境稳态，抑制肿瘤发生。但随着年龄增长，免疫功能下降导致“衰老监视”失效，衰老细胞不断积累，SASP分泌会持续存在[11]，过量SASP使巨噬细胞极化为促血管生成M2表型来促进肿瘤血管生成[12]。同时SASP可分泌炎症因子，提升局部炎症水平，改变邻近细胞分化功能，并促使上皮-间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transformation，EMT），打破微环境平衡状态，促进肿瘤侵袭、迁徙、转移[13]。其性质为上升的、弥散的，属阳。随着SASP不断增多，其分泌稳定性被打破，由量变引发质变，抑癌特性转变为促癌特性，由阴转阳，同时其负性调节作用将显现出来，引发肿瘤迁移。
3.2 结构变化与阴阳互根互用 细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是构成组织和器官支架的网状结构，并与微环境相互影响。ECM维持微环境中组织架构的稳定性，微环境也为ECM的稳定提供了必要的生长条件，阴阳双方处于互相依托、互为根本的稳定变化中，任何一方都不能独立存在，即所谓“孤阴不生，独阳不长”。若阴阳共济失调，则会出现“阳损及阴，阴损及阳”的局面。
一方面，衰老细胞可干预ECM分泌，在ECM降解酶作用下破坏ECM的屏障作用，扰乱组织中的弹性蛋白和胶原纤维网络及基底膜的完整性，削弱ECM的支持作用，降低组织张力和弹性，形成有利于肿瘤生长的微环境，同时扩散的癌细胞也可沿着老化的ECM支架内的路径迁移[14-15]。另一方面，微环境衰老改变也可反向刺激炎症细胞激活常驻的成纤维细胞，使ECM分泌、交联发生过度增殖，进一步强化基质硬度。这种僵硬可作为物理屏障，阻止免疫渗透且改变血管功能和完整性，在逃避免疫监视的同时也加速肿瘤生长[16]。总之，衰老细胞使ECM发生结构老化破坏了微环境结构的稳定性，从而促使癌细胞的存活和增殖；
另外，微环境衰老变化也会刺激ECM异常增生变异，改变正常的生长条件；
二者互为因果，导致“无阴则阳无以生，无阳则阴无以化”，无法维系组织细胞正常更迭。
3.3 免疫衰老与阴阳对立消长 免疫系统是控制癌症发展的有效屏障，抗肿瘤免疫是先天免疫系统和适应性免疫系统协同作用的结果，持续存在的免疫能力可及时杀死异常突变的肿瘤细胞[17]。尽管衰老细胞本身具有免疫原性，并受到免疫监视，吸引免疫细胞将自身清除并防止克隆突变的肿瘤细胞增生，发挥自身防御能力[18]，但是免疫能力会随着年龄增长而下降，出现“免疫衰老”。其中SASP即可介导衰老微环境与各种免疫细胞群体之间的串扰，这些相互作用使衰老微环境具备抑制T细胞的潜力[19]。同时，衰老引起的胸腺萎缩退化也使T细胞生成减少、累积缺陷，并伴随着自然杀伤细胞、吞噬细胞、单核细胞数量减少、功能降低，造成免疫监视能力减弱，从而使衰老细胞规避先天性和适应性免疫反应，诱导肿瘤免疫微环境改变，促进肿瘤细胞增殖侵袭[20]。
免疫防御与免疫逃逸分属阴阳两端，二者处于既对立又统一的消长变化之中。细胞及其微环境衰老改变使免疫清除能力受抑制的同时也使细胞突变的免疫逃逸增强，肿瘤细胞失去免疫监视发生恶性增殖迁移，阴的抑癌特性减弱，阳的特性增强，阴无以制阳。正气无法抗邪而造成“阳盛阴衰”的促肿瘤效应发生，从而增加疾病易感性和老年人恶性肿瘤的发生。阴阳的消长变化说明免疫监视或逃逸能力的增减可对肿瘤发生发展产生抑制或促进的作用，出现偏盛偏衰的病理改变。“阳盛则阴病”，故通过在体外和体内逆转免疫细胞受抑制作用，能改变细胞消长失衡状态，及时清除衰老引发的突变细胞，进一步增强抗肿瘤免疫能力。
3.4 基质稳态与阴阳平衡 随着年龄增长，衰老细胞不断积累，造成多种细胞成分改变，形成老化的基质环境。成纤维细胞是基质微环境中主要的细胞类型，可促进细胞基质中SASP因子SFRP2过度表达，激活WNT16B以刺激WNT信号通路转导，造成肿瘤微环境的基质细胞损伤[21]。另有研究表明，60岁以上人群基质中的衰老成纤维细胞数量远高于40岁以下人群。不断增多的衰老成纤维细胞导致细胞角蛋白和E-钙黏蛋白的表达降低，促进上皮间充质转化[22]。同时，在肿瘤发展过程中，过多的衰老成纤维细胞也可转变为癌症相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts，CAFs），促进肿瘤恶性生长、侵袭和转移[14]。
由此可见，基质稳定性并非一成不变，而是保持在动态平衡之中。肿瘤基质中的成纤维细胞对于维持肿瘤内微环境的稳定性至关重要，癌细胞的增殖、迁移需要特定微环境的支持，微环境具备基质优势则可以推动癌症的发展[23]。衰老成纤维细胞的激增不利于维持基质稳态，可打破微环境平衡并促进细胞恶性转化。中医学认为阴阳失调是疾病发生发展的基本原因。《素问·至真要大论篇》云：“谨守病机，各司其属……疏其血气，令其调达，而致和平。”基质中各种细胞应维持其平衡协调状态，保持“阴阳自和”，其中任何一种细胞增多或减少都会打破基质微环境平衡而出现病态结果。故谨守“调整阴阳，以平为期”的治疗原则，纠正盛衰失衡，“阳病治阴，阴病治阳”，维持基质内环境稳态。
衰老诱导的肿瘤微环境变化对恶性肿瘤产生及发展至关重要。衰老细胞从代谢、结构及功能等多方面发生改变，产生致癌作用，同时衰老微环境也为肿瘤细胞的迁移提供更为便捷的条件。中医学认为，事物变化发展之根本在于阴阳。阴阳的对立制约、互根互用、消长转化进一步影响衰老组织的局部代谢、结构变化、免疫调节与内环境稳态，从而产生致癌作用。但无论阴阳关系如何转变，终归在于微环境的阴阳平衡关系被打破，故平衡阴阳乃是治病之本。因此，运用中医阴阳理论阐释衰老微环境的致癌机制旨在构建阴阳理论与肿瘤衰老微环境关系的桥梁，以此丰富中医理论内涵，为后续中医理论发展奠定基础。
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